治肺癌竟“治出”糖尿病？

免疫检查点抑制剂（ICPis）是近年来研发的一类新型抗肿瘤药物，根据作用的检查点不同分为三种，即细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂、程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂和程序性死亡蛋白配体1(（PD-L1）抑制剂。ICPis的作用机制主要是通过阻断肿瘤细胞的免疫抑制能力，从而增强免疫系统活性，产生抗肿瘤作用。

ICPis在抗肿瘤作用的同时，也会由于过度免疫导致机体出现自身免疫损伤，即免疫相关不良反应，如免疫检查点抑制剂相关性糖尿病（Immune checkpoint inhibitor-associated diabetes mellitus，ICPis-DM)。ICPis相关糖尿病是ICPis治疗较少见的免疫相关不良反应，多发生在使用PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗患者群体，临床表现无特异性，且个体差异大，轻者血糖升高，严重者可出现糖尿病酮症酸中毒。为深入了解ICPis相关糖尿病的发病特点，并为临床防治提供参考，广东医科大学附属医院骆梓恒医生对一例ICPis相关糖尿病病例展开系统性总结分析，旨在帮助深入认识该疾病。

患者基本信息

患者：男，49岁。因“烦渴、多饮、多尿1个月，乏力、纳差19天，再发1天”收入我院。1个月前患者自觉烦渴、多饮（日饮水量约3500 mL），伴夜尿增多（3~4次/夜），未重视。19天前出现乏力、纳差，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无发热、腹泻、腹痛等，就诊于当地医院，尿常规示酮体（++）、尿糖（++）、蛋白（-）；空腹血糖31.6 mmol/L；空腹胰岛素0.6 μU/ml；HbA1c 8.2%；肝肾功能、血清淀粉酶及脂肪酶、尿淀粉酶正常，予以补液、抗感染、降糖等对症治疗后上述症状好转，全天血糖波动在8~23 mmol/L。出院后继续应用“精蛋白人胰岛素混合注射液早18 U、晚12 U餐前皮下注射”控制血糖，空腹血糖波动在6~13 mmol/L，餐后血糖未监测。1天前再次出现乏力、纳差，无呕吐、腹痛、腹泻，转至我院就诊。发病以来，神志清，饮食及睡眠欠佳，体重无明显变化。

既往史

1年零3个月前于当地医院诊断为“右肺上叶鳞状细胞癌Ⅳ期”，1年前排除肝肾功能、血糖、甲状腺功能异常后开始接受“特瑞普利单抗240 mg，每21天静脉注射1次”方案治疗，共应用14周期，间断联合“安罗替尼10 mg，每天1次口服”治疗。无高血压、肝病、自身免疫病病史，无类固醇激素应用史。

个人史、家族史

个人史无特殊，否认家族类似疾病史。

体格检查

体温36.4℃，脉搏64次/分，呼吸17次/分，血压121/87 mmHg，身高174 cm，体重66.0 kg，BMI 21.8 kg/m2。神志清，精神欠佳，营养中等。未触及甲状腺肿大，心、肺、腹体格检查未见异常。双下肢无水肿。

检查结果

粪常规、肝肾功能、血脂、电解质、CRP、PCT、凝血功能、血清淀粉酶及脂肪酶正常。血常规：WBC 3.1x109/L，RBC 3.86x1012/L，Hb 123.0 g/L，余正常。尿常规：酮体（+），葡萄糖（++），蛋白（-），余正常。血气分析：pH 7.32，Lac 1.9 mmol/L，SBE -3.7，ABE -3.4，SBC 23.9 mmol/L，AG 17.3 mmol/L，HCO3- 17 mmol/L。HbA1c 8.4%。胰岛细胞自身抗体：GAD-Ab 1.28 IU/ml、IAA 0.16、ICA 0.15。ENA抗体谱、ANA、IgG、IgA、IgM：均正常。甲状腺功能及抗体：FT3 3.97 pmol/L、FT4 12.04 pmol/L、TSH 3.09 μIU/ml、TPOAb 12.1 IU/ml、TGAb 28.5 IU/ml、TRAb＜0.8 U/ml。24小时尿蛋白总量0.18 g，尿量2.94 L，尿总蛋白浓度0.06 g/L。ACTH-Cor节律存在，24小时UFC正常，性激素及泌乳素正常。OGTT及C肽释放试验（表1）：

表1. OGTT及C肽释放试验

上腹部MRI：胰腺形态及信号未见明显异常。

诊治经过

患者入我院后测指尖血糖16.4 mmol/L，急查尿常规和血气分析提示糖尿病酮症酸中毒（DKA），给予小剂量胰岛素静脉滴注、补液、维持电解质平衡等治疗后，复查尿酮体转阴、血气pH值正常。继续予以胰岛素泵控制血糖，动态血糖监测提示葡萄糖目标范围内时间（TIR）仅60%；完善OGTT及C肽释放试验评估胰岛功能，结果提示胰岛素绝对缺乏，胰岛细胞自身抗体阴性。

回顾本例患者临床特点：中年男性，急性起病，病史1个月，起病初期即出现DKA，HbA1c与血糖升高程度不匹配，空腹胰岛素及C肽水平极低，应用胰岛素治疗后全天血糖波动大，无糖尿病家族史，初步诊断考虑1型糖尿病。但患者起病年龄大，胰岛β细胞破坏更为彻底，胰岛细胞自身抗体阴性，与经典1型糖尿病有所不同。

患者有肺鳞状细胞癌病史，已行14周期PD-1抑制剂（特瑞普利单抗）治疗，本次出现胰岛素依赖性糖尿病，需考虑到是否与应用了新型抗肿瘤免疫类药物有关，同时应与暴发性1型糖尿病相鉴别。该患者无前驱感染症状，无病毒感染、药物过敏等诱因存在，胰腺外分泌功能未受影响（血清淀粉酶及脂肪酶、尿淀粉酶均正常），综合考虑诊断为ICPis相关糖尿病。

ICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤细胞的同时，也可能增加机体发生自身免疫损伤的风险，内分泌腺体血供丰富的特点使其对ICPis的敏感性升高，从而成为ICPis免疫不良反应的靶点。根据《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识》推荐意见，进一步评估患者是否合并其他内分泌系统不良反应。结果显示ACTH及皮质醇节律存在，甲状腺功能及自身抗体均未见异常，泌乳素及性激素水平正常。该患者未合并ICPis相关垂体损伤、甲状腺功能障碍、肾上腺皮质功能减退。

经与肿瘤科医生沟通患者病情，暂停PD-1抑制剂2个周期，继续应用“门冬胰岛素早、中、晚餐前8U-6U-7U联合甘精胰岛素睡前8U皮下注射”降糖。患者定期至肿瘤内科及内分泌科门诊规律随访，血糖相对平稳后恢复应用PD-1抑制剂，随访1年“肺部肿瘤”稳定，监测空腹血糖波动在6~9 mmol/L，餐后2小时血糖波动在8~14 mmol/L。

最终诊断：1）免疫检查点抑制剂相关糖尿病；2）右肺上叶鳞状细胞癌Ⅳ期。

病例诊疗思考与总结

本例患者为中年男性，基础疾病为肺鳞癌，既往无糖尿病史，体型正常，随机血糖>30 mmol/L，起病初期即出现DKA（糖尿病急性并发症）、空腹及餐后C肽水平均

ICPis相关糖尿病临床相对罕见，早期识别和治疗对于改善患者预后具有重要意义。目前尚无确切的ICPis治疗后糖尿病患病率或发病率报道。美国大型医疗中心估测的ICPis相关糖尿病发生率

根据本例患者病史、体征、实验室检查及治疗随访情况，最终诊断为ICPis相关糖尿病。该病需与暴发性1型糖尿病相鉴别，后者是1型糖尿病的一种严重亚型，参照2007年日本暴发性1型糖尿病组制订的诊断标准，暴发性1型糖尿病的诊断需同时满足：①高血糖症状出现后约7天发生糖尿病酮症或酮症酸中毒（尿或血酮体升高）；②初次就诊时血糖≥16.0 mmol/L，HbA1c

本例患者满足后两点，但出现多饮、多尿症状时未引起重视，因此无法准确判断出现高血糖症状至糖尿病酮症或DKA的具体时间间隔。此外，暴发性1型糖尿病起病前两周内多有前驱感染症状，如发热、咽痛、腹痛等，病情进展迅速，1周内发展为DKA，几乎所有患者均会出现血清胰酶不同程度升高，以上特点有助于与ICPis相关糖尿病相鉴别。两类患者的胰岛功能衰竭程度类似，但暴发性1型糖尿病患者胰岛β细胞破坏更为彻底，胰岛自身抗体多为阴性，而近半数ICPis相关糖尿病患者胰岛自身抗体呈阳性[1,2]。两者临床诊断鉴别点见表2。

表2. ICPis糖尿病与经典1型糖尿病患者临床特点比较

ICPis相关糖尿病并不是继续免疫治疗的绝对禁忌证，应由肿瘤科医生对患者肿瘤情况、免疫治疗风险及获益进行综合评估，根据患者的病情确定个体化治疗方案。考虑到免疫因素对胰岛功能的影响，即使免疫治疗结束后仍应坚持血糖监测及必要的胰岛素治疗。ICPis诱发的糖尿病可能为永久性的，目前尚未有糖尿病自发缓解的报道。胰岛素强化治疗是一线治疗方案，多项研究尝试糖皮质激素治疗并未成功[3]。如患者因合并肾上腺功能减退出现肾上腺危象，需应用糖皮质激素时，应请内分泌科医生会诊，积极补液和评估感染风险非常重要，此时应提高血糖监测频率，维持血糖稳态。

综上，随着肿瘤免疫靶向治疗的不断推广，ICPis相关糖尿病有增多趋势，其临床表现缺乏特异性，个体差异显著，DKA在起病时非常常见，应当快速诊断和及时治疗，避免危及生命。今后有必要开展前瞻性临床研究，评估ICPis相关糖尿病发生的相关危险因素，这将有助于降低患者发生DKA的风险。

参考文献：

[1] Stamatouli AM, Quandt Z, Perdigoto AL, Clark PL, Kluger H, Weiss SA, Gettinger S, Sznol M, Young A, Rushakoff R, Lee J, Bluestone JA, Anderson M, Herold KC. Collateral Damage: Insulin-Dependent Diabetes Induced With Checkpoint Inhibitors. Diabetes. 2018 Aug;67(8):1471-1480.

[2] Hanafusa T, Imagawa A. Fulminant type 1 diabetes: a novel clinical entity requiring special attention by all medical practitioners. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007 Jan;3(1):36-45; quiz 2p following 69.

[3] Castinetti F, Albarel F, Archambeaud F, Bertherat J, Bouillet B, Buffier P, Briet C, Cariou B, Caron P, Chabre O, Chanson P, Cortet C, Do Cao C, Drui D, Haissaguerre M, Hescot S, Illouz F, Kuhn E, Lahlou N, Merlen E, Raverot V, Smati S, Verges B, Borson-Chazot F. French Endocrine Society Guidance on endocrine side effects of immunotherapy. Endocr Relat Cancer. 2019 Feb;26(2):G1-G18.