Science | 异常克隆扩张驱动肺癌早期演变

撰文 | 染色体

肺鳞状细胞癌（LUSC）起源于“癌变场域”，即分子上异常但形态正常的细胞群，这些细胞受到吸烟等因素的影响【1】。随着损伤的积累，癌前病变逐渐发展，其中约有一半会转化为LUSC【2】。基底细胞是气道上皮的主要组成部分，且其标志物如KRT5和p63在LUSC中广泛表达，因此被认为可能是LUSC的起源细胞【3】。吸烟增加了这些基底细胞的突变负担，了解早期癌变过程以及基底细胞的克隆动态，对于制定早期干预策略至关重要。

近日，来自英国伦敦大学呼吸学院的Sam M. Janes团队在Science期刊发表题为Aberrant basal cell clonal dynamics shape early lung carcinogenesis（异常的基底细胞克隆动态塑造了肺癌发生的早期过程）的文章。研究发现，致癌物暴露导致肺基底细胞发生异常的克隆扩增和迁移，少数高度突变的克隆在支气管区域主导并形成癌前病变。通过多点测序，验证了这些病变之间的克隆相关性，揭示了基底细胞克隆动态和命运转变是肺部“癌变场域效应”的关键驱动因素。

传统上，LUSC的细胞来源研究主要依赖转基因小鼠模型（GEMMs），但这些模型未能明确回答环境致癌物是否能引发相同的细胞群体肿瘤。相比之下，化学致癌模型，如N-亚硝基三氯乙烯脲（NTCU），通过诱导DNA烷基化，能够有效地产生癌前鳞状肺损伤和侵袭性LUSC，因此为研究肺鳞状细胞癌的早期发生提供了一个有力的替代方案【4】。

NTCU暴露引发基底细胞克隆扩展并促进LUSC发展

利用小鼠NTCU致癌模型探讨了基底细胞在NTCU诱导的LUSC中的作用。研究发现，在NTCU暴露后，基底细胞通过谱系追踪标记显示出与鳞状肺损伤的谱系关系。经过12周的NTCU处理后，小鼠气道的基底细胞发生了非中性竞争，导致大规模克隆扩展，最终形成主导克隆。生物物理模型分析表明，NTCU引起的基底细胞行为变化通过改变部分基底细胞的命运，打破了正常的竞争平衡，导致异常克隆的扩展。这种变化在吸烟者的气道中也有所体现。进一步分析发现，NTCU处理的小鼠气道中，基底细胞的克隆分布出现了较大空隙，与中性竞争模式下的预期分布不同。模拟结果表明，NTCU通过改变部分基底细胞的命运，使其扩展并取代邻近正常细胞，推动了非中性竞争的发生。实验结果与模型高度一致，表明致癌物暴露通过改变基底细胞的行为，诱发了肺部的“癌变场域”效应。此外，研究还发现NTCU暴露导致气道基底细胞群体发生显著变化，Krt14-群体显著减少，而Krt14+基底细胞比例增加，伴随Krt4/Krt13+细胞群体扩展。免疫组化分析证实了Krt14上调和SCGB1A1+分泌细胞显著丧失，表明NTCU暴露改变了基底细胞的命运，导致细胞分化受阻。轨迹分析显示，NTCU处理组中Krt14+基底细胞富集在分化过程中，而Krt4/Krt13+细胞则在“分化”路径上积累，少数分泌细胞数量减少。类似的细胞命运变化也在吸烟者的气道上皮中观察到，表现为Krt4/Krt13+细胞的富集。NTCU处理还导致了基底细胞克隆扩展和突变积累，特别是在气道的近端区域，表现为克隆的逐步扩展。这些发现表明基底细胞的克隆扩展可能是早期肺癌病变的起源，为进一步研究基底细胞在癌症形成中的角色提供了重要依据。

肺部癌前病变的克隆关系研究

随后，研究人员分析了来自五名患者肺部侵袭性病变前不同的解剖部位，进一步支持了“癌变场域”这一概念。结果显示，其中4位患者的多个空间分散的病灶之间存在克隆相关性，表明病变前体细胞可沿气管-支气管树迁移扩散。例如，在P152患者中，气管及左右支气管的病变共享相同的起始突变，提示前体细胞具备双侧迁移的能力。通过构建系统发育树，研究发现TP53突变是最显著的共同起始事件，在所有克隆相关病变中均有检出。进一步对6种单碱基替换（SBS）突变特征进行分析，发现吸烟相关的SBS4和SBS92在前侵袭性病变中占据主导，且多为早期克隆突变，提示吸烟诱导的DNA损伤在早期癌变中起关键作用。相比之下，APOBEC酶相关的SBS2和SBS13突变则多为亚克隆事件，出现在病变发展的后期阶段，可能在肺鳞状细胞癌的进展中发挥促进作用。

综上所述，该研究揭示了NTCU暴露后基底细胞与鳞状肺损伤之间的谱系关联。研究表明，致癌物可诱导基底细胞发生非中性竞争，导致某些克隆在气道中扩张并占据主导地位，这一过程伴随着基底细胞命运的改变。此外，研究还发现，肺部不同解剖部位的癌前病变之间存在克隆相关性，提示克隆扩展与细胞迁移在肺“癌变场域”的形成中发挥关键作用。

制版人： 十一

参考文献

[1] K. Curtius, N. A. Wright, T. A. Graham, An evolutionary perspective on field cancerization.Nat. Rev. Cancer18, 19-32 (2018). doi:10.1038/nrc.2017.102 Medline

[2] R. M. Thakrar, A. Pennycuick, E.Borg, S. M. Janes, Preinvasive disease of the airway.Cancer Treat. Rev.58, 77-90 (2017). doi:10.1016/j.ctrv.2017.05.009 Medline

[3] G. Ferone, M. C. Lee, J. Sage, A. Berns, Cells of origin of lung cancers: Lessons from mouse studies.Genes Dev.34, 1017-1032 (2020). doi:10.1101/gad.338228.120 Medline

[4] T. M. Hudish, L. I. Opincariu, A. B. Mozer, M. S. Johnson, T. G. Cleaver, S. P. Malkoski, D. T. Merrick, R. L. Keith, N-nitroso-tris-chloroethylurea induces premalignant squamous dysplasia in mice.Cancer Prev. Res.5, 283-289 (2012). doi:10.1158/1940-6207.CAPR-11-0257 Medline

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