杨辰教授：血栓是常见且严重影响PNH患者预后的并发症，补体抑制剂有效控制和预防血栓形成

导语：

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种后天获得性造血干细胞基因突变引起的溶血性疾病。血栓形成在溶血性PNH患者中的发病率较高，严重影响患者生存和生活质量。补体抑制剂已成为PNH的标准治疗手段，对血栓形成的控制有较好疗效，使得PNH患者有望取得与健康人群相当的生存期。医脉通特邀北京协和医院杨辰教授，剖析PNH患者血栓形成的病理机制和疾病负担，解读补体抑制剂的研究数据，并分享合并血栓PNH患者的诊疗案例，提高临床对PNH相关血栓形成的防治水平。

血栓形成是PNH的常见并发症，也是导致患者死亡的主要原因

末端补体激活介导的血管内溶血是PNH的主要病理特征，血管内溶血可释放大量游离血红蛋白，导致一氧化氮大量消耗，更多的血小板黏附聚集在破损的血管内皮上，促进血栓的形成｡同时，血小板活化，使得凝血酶原转化为凝血酶，促进了凝血酶复合物的合成，进而促进血栓的凝集12。血栓形成的部位包括动脉(如颅内动脉、冠状动脉)及静脉，其中静脉为血栓形成的主要部位，如下肢深静脉、肝静脉（布加综合征）、门静脉、肠系膜静脉、及颅内静脉(矢状窦)，其他部位包括皮肤静脉及肺部血管等2,3。相关报道称，PNH患者静脉血栓发生率约为85.0%，动脉血栓发生率约为15.0%，而多部位血栓发生率为20.5%2 。血栓严重影响患者的生存，占PNH死因的40%~67%4。合并血栓的PNH患者死亡风险约为年龄和性别匹配的一般人群的14倍，其长期生存率明显降低56，伴血栓史的PNH患者报告的社会功能评分和慢性病治疗功能评估-疲劳等评分低于无血栓史的患者，导致反复住院就医。

补体抑制剂可降低PNH患者的血栓风险，应尽早规范使用

对于既往未发生血栓且未使用补体抑制剂的PNH患者，仅预防性抗凝或激素治疗无法理想地控制整体血栓发生率，不能阻止下次血栓事件，且具有一定的出血风险7,8。补体抑制剂改变了PNH的自然病程，通过阻断补体C5的激活，阻止末端膜攻击复合物的形成，在缓解溶血相关临床症状的同时，减少血栓等并发症的发生，最终改善患者生活质量、延长生存。《阵发性睡眠性血红蛋白尿症多学科诊疗专家共识（2024）》指出，对于出现血栓形成的PNH患者，应尽快使用补体抑制剂9 。目前，国内已上市的补体抑制剂包括依库珠单抗、可伐利单抗、伊普可泮，均可在短时间内控制血管内溶血。有研究显示，补体抑制剂治疗后，PNH患者的血栓发生率从7.37例/100患者年降至1.07例/100患者年，相对降低85%3。此外，肝血管受累的PNH患者依库珠单抗治疗期死亡率[２.6 vs 8.7/100患者年，发病率比（IRR）为0.29（95% CI 0.1-0.9），p=0.035]、血栓复发率 [0.5 vs 2.8/100患者年, IRR为0.22（0.07-0.64）]均比非治疗期降低10 。

实例解析：一例多发血栓的PNH患者

一例男性患者，54岁，主诉“尿色加深27年，反复便血6年余“。自2003年确诊PNH以来，患者先后出现右下肢静脉血栓、肝脏门静脉血栓，在抗凝和糖皮质激素治疗下，出现门脉高压、反复消化道出血以及全血细胞减少。2018年，患者因全身多发痛性地图样紫黑色皮疹入院，皮肤活检提示真皮全层大部分血管内有纤维素样血栓形成，考虑暴发性紫癜11。门脉CT血管成像（CTA）提示肝左、中、右静脉闭塞可能；门静脉海绵样变，门脉主干及门脉右支中重度狭窄。增加抗凝强度后皮肤梗死好转，但因反复消化道出血、支架内再狭窄，患者接受2次经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗。考虑到脾切除、血管搭桥及内镜下（胃底静脉明显曲张呈瘤样改变）治疗困难，2022年，经多学科联合诊疗（MDT）讨论，北京协和医院予以选择性脾动脉栓塞（SSAE）治疗，患者未再消化道出血。监测白细胞（WBC）1.08×109/L，血红蛋白（Hb）58-67g/L，血小板（PLT）56×109/L，患者需反复升白治疗。2023年2月，再次进行SSAE治疗，在接种疫苗2周后加用依库珠单抗，用药1月，Hb由61g/L提升至75g/L，用药近3月，复查血常规：Hb 92g/L，WBC 1.94×109/L，PLT 56×109 /L，LDH 280U/L，患者回归生活。

专家点评

杨辰教授

PNH的临床特征之一为非典型部位的血栓形成，首次血栓形成可增加５～10倍死亡风险4。其中，腹腔内血管血栓形成较为常见。肝静脉或肝上段的下腔静脉阻塞可引起肝后性门静脉高压，导致食管-胃静脉曲张破裂出血。此外，门静脉血栓在PNH血栓中约占10%，部分患者可出现肝前性门静脉高压，引起脾肿大、脾功能亢进及血小板减少，使出血和凝血之间的平衡难以维持，疾病治疗负担重，生活质量差。在PNH患者中，肝静脉及门静脉血栓的治疗应首先控制原发病活动9 。

本例患者除采用SSAE使脾脏缩小，血小板计数提升外，考虑到严重的溶血和血栓并发症，治疗关键在于原发病及MDT管理。一方面，造血干细胞移植风险大且费用较高。另一方面，补体抑制剂可有效控制溶血和血栓形成，但由于患者存在严重的中性粒细胞减少和血小板减少，当时无法参加补体抑制剂临床试验，经充分评估后，予以国内已上市的依库珠单抗治疗，并继续抗凝、改善门脉高压，患者最终重返美好生活。

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