HER2 阳性乳腺癌脑转移的治疗现状和新治疗方法

乳腺癌可根据免疫组化（IHC）表型分为不同亚型。其中，HER2 阳性乳腺癌发生脑转移的比例较高，约为 25%～50%[1]。值得注意的是，约 20% 乳腺癌患者因脑转移而死亡[2]。因此，采取合适的治疗策略控制脑转移病灶非常重要。目前，HER2 阳性脑转移的治疗策略主要包括手术、全脑放疗、立体定向放疗等局部治疗，化疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及抗体偶联药物（ADC）等全身治疗[3]。「丁香园用药指南」特梳理 HER2 阳性乳腺癌脑转移的治疗现状和新治疗方法，以期为临床实践带来指导。HER2 阳性乳腺癌脑转移发生率高可归因于药物的颅内活性有限、HER2 阳性肿瘤细胞对治疗的敏感性不理想[3,4]。此外，HER2 阳性乳腺癌具有发生脑转移的倾向[5]。下面介绍 HER2 阳性乳腺癌脑转移常见治疗策略：

全脑放射治疗（WBRT）

WBRT 是乳腺癌脑转移的标准治疗方案。但新的研究结果表明，WBRT 或许更适用于存在 5～10 个散在脑转移病灶的患者[6]。WBRT 的优势在于可高效缓解症状[6]。但 WBRT 可能导致认知功能下降[7]。为保护认知功能，WBRT 进行一系列的优化，如适形调强放射治疗（IMRT）、联用美金刚等药物[8]。据报道，35%～52% 的患者在全脑放疗后 3～6 个月内出现认知功能下降[7]。QUARTZ 试验表明，接受全脑放疗和支持治疗的患者与仅接受支持治疗的患者在中位总生存期（OS）或生活质量方面没有显著差异[7]。

立体定向放疗（SRS）

SRS 适用于脑转移病灶 ≤ 4 个、体能状态良好且颅外疾病控制良好的患者[9]。相较 WBRT，SRS 可最大程度减少对附近健康脑组织的损害，减少认知相关副作用，并予以精准、高度适型的放射治疗[10]。当使用 SRS 治疗多个转移灶时，存在放射性坏死的风险[11]。

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是经典的抗 HER2 靶向药物，透过血脑屏障能力较差[3]。但血脑屏障可能会因肿瘤生长、开颅手术或脑部放射治疗而受损[3]。HER2 阳性乳腺癌患者在确诊脑转移前接受曲妥珠单抗治疗，其 OS 是未接受曲妥珠单抗治疗患者的两倍（13.6 个月 vs 5.5 个月）[12]。

帕妥珠单抗

PATRICIA 研究探索了放疗后进展的 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者接受标准剂量帕妥珠单抗（初始剂量 840 mg，随后每 3 周 420 mg 维持剂量）联合高剂量曲妥珠单抗（每周 6 mg/kg）治疗的疗效和安全性。70% 患者在首次诊断为脑转移时接受了 WBRT ，54.5% 患者在疾病进展时接受 SRS 治疗。最后一次放疗到进入研究的中位时间为 18.6 个月。中位颅内无进展生存期（CNS-PFS）为 4.6 个月，中位 OS 为 27.7 个月，客观缓解率（ORR）为 11%[13]III 期 CLEOPATRA 研究在曲妥珠单抗联合化疗基础上联合帕妥珠单抗，证实帕妥珠单抗联合可延缓脑转移发生时间[14]。

恩美曲妥珠单抗

恩美曲妥珠单抗是一种 ADC。IIIb 期 KAMILLA 研究探索了恩美曲妥珠单抗治疗既往抗 HER2 靶向治疗和化疗失败的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。在基线脑转移患者中，该疗法的中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 18.9 个月。在可测量脑转移患者中，ORR 为 21.4%[15]

拉帕替尼和奈拉替尼

拉帕替尼和奈拉替尼均是 TKI 药物。NEfERT-T 研究显示，在未经治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，奈拉替尼联合紫杉醇相较曲妥珠单抗联合紫杉醇可延缓脑转移发生时间[16]。III 期 NALA 研究显示，奈拉替尼联合卡培他滨组患者因脑转移需要干预的几率更低[17]。

德曲妥珠单抗

德曲妥珠单抗是由选择性靶向 HER2 的人源化单克隆抗体、一种可裂解的四肽连接体和一种强效拓扑异构酶 I 抑制剂组成。与恩美曲妥珠单抗不同，德曲妥珠单抗具有旁观者效应，其有效载荷可穿过细胞膜，对邻近肿瘤细胞产生强大的杀伤作用[18]DESTINY-Breast12 是一项 IIIb/IV 期研究，旨在探索德曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的疗效和安全性。59.7% 基线脑转移患者的脑转移瘤稳定且既往接受过治疗，40.3% 的患者脑转移瘤为活动性脑转移，其中 36.8% 未经治疗。基线脑转移患者 12 个月总 PFS 率为 61.6%，中位 PFS 为 17.3 个月。基线脑转移患者 12 个月 OS 率为 90.3%。稳定性脑转移患者的 ORR 为 49.7%，而活动性脑转移患者的 ORR 为 54.7%[19]。

图卡替尼

图卡替尼是靶向 HER2 的 TKI。HER2CLIMB 研究探索了图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌（含活动性脑转移和稳定性脑转移）的疗效或安全性。结果显示，对于基线活动性乳腺癌患者，图卡替尼组 vs 安慰剂组的中位 OS 为 21.4 个月，安慰剂组为 11.8 个月。对于既往未经治疗的脑转移患者，图卡替尼组的中位 OS 比安慰剂组长 6.3 个月。对于基线稳定性脑转移患者，图卡替尼组 vs 安慰剂组的中位 OS 为 21.6 个月 vs 16.4 个月。对于所有脑转移患者，图卡替尼组的中位 CNS-PFS 比安慰剂组延长 5.7 个月（9.9 个月 vs. 4.2 个月）。图卡替尼组的颅内 ORR（ORR-IC）为 47.3%，安慰剂组为 20.0%[20]。

吡咯替尼

吡咯替尼在 HER2 阳性乳腺癌脑转移的治疗中也展现出了潜力。一项研究探索了吡咯替尼联合放疗治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌脑转移的疗效。研究入组 40 例患者，1 年 CNS-PFS 率为 74.9%，中位 CNS-PFS 为 18 个月，CNS-ORR 达 85%[21]。另一项研究探索了吡咯替尼联合不同化疗（卡培他滨、白蛋白紫杉醇、长春瑞滨）的疗效。结果显示，吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇组患者的 PFS 为 10 个月；吡咯替尼联合长春瑞滨组患者的 PFS 为 7.5 个月。接受局部治疗的患者的 PFS 和 OS 优于未接受局部治疗的患者[22]。证实以吡咯替尼为基础的方案是治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌脑转移有效且安全的方案[21,22]HER2 阳性乳腺癌通常预后不良，并可能发生脑转移。对于 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者，全脑放疗常作为姑息治疗方案，可导致放射性坏死。相较 WBRT，SRS 可减少对邻近组织的损伤，但也可能引起放射性坏死。由于既往的治疗方案可能影响血脑屏障通透性，曲妥珠单抗也是脑转移有效治疗方案。帕妥珠单抗常与曲妥珠单抗联合用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌。来那替尼和拉帕替尼都是 TKI 类药物。恩美曲妥珠单抗可导致癌细胞凋亡，延长生存期。与恩美曲妥珠单抗相比，德曲妥珠单抗可能具有更强的肿瘤细胞杀伤作用。图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨可延长未经治疗的 HER2 阳性脑转移患者中位 OS。目前，多项研究正在探索新药或新治疗组合用于 HER2 阳性乳腺癌脑转移的疗效和安全性。 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的治疗将继续成为临床实践中亟待解决的主要问题，迫使临床医生探索更多解决方案[3]

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