解码35000份样本2.5亿条蛋白质数据，揭示阿尔茨海默病等疾病的“分子密码”

原创 转网 转化医学网2025年7月15日，全球神经退行性蛋白组学联盟（GNPC）发布一项里程碑式研究：通过对全球最大规模的神经退行性疾病蛋白质数据集的分析，科学家首次系统绘制了阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆及肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）等疾病的蛋白质分子图谱，发现了数十种与疾病进展高度相关的特异性生物标志物，并揭示了衰老过程中蛋白质网络的动态变化规律。这项成果发表于《自然·医学》（Nature Medicine）和《自然·衰老》（Nature Aging）系列论文，被学界视为神经退行性疾病研究从“经验驱动”转向“精准分子解析”的关键转折点。2.5亿蛋白质数据：解码大脑的“分子黑箱”GNPC的研究基于全球23个顶尖科研机构联合建立的生物样本库，覆盖35,000份血浆、脑脊液等生物流体样本，共产生约2.5亿条蛋白质测量数据——这一规模相当于此前同类研究的10倍以上。通过先进的质谱技术与人工智能算法，研究团队首次在跨疾病、跨阶段的维度上，系统比较了健康人群与神经退行性疾病患者的蛋白质表达差异。“过去我们像在黑暗中摸索，只能通过患者症状或单一生物标志物（如β-淀粉样蛋白）推测疾病机制，”GNPC牵头人、哈佛医学院神经学教授埃米莉·陈（Emily Chen）表示，“现在，我们终于能‘看清’大脑病变时蛋白质网络的全貌：哪些蛋白先被激活？哪些通路被异常激活？不同疾病间共享哪些病理节点？”三大核心发现：从“通用标签”到“精准指纹”研究团队在系列论文中披露了三项突破性成果，彻底改写了神经退行性疾病的分子认知框架：1、疾病特异性“蛋白质指纹”浮出水面通过对比阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆患者的血浆蛋白质谱，科学家首次鉴定出每类疾病的“专属标志物组合”。例如，帕金森病患者血浆中一种名为TUBB4A的微管蛋白水平显著升高，而该蛋白此前仅被认为与罕见遗传性运动障碍相关；额颞叶痴呆患者则表现出TDP-43蛋白的异常切割片段富集——这一发现有望开发出“一滴血鉴别疾病类型”的快速诊断工具。2、APOE ε4：不止是阿尔茨海默病的“风险开关”载脂蛋白E ε4（APOE ε4）等位基因是阿尔茨海默病最明确的遗传风险因素（携带者患病风险增加3-12倍）。但GNPC的研究显示，APOE ε4携带者的脑脊液与血浆中，超过200种蛋白质的表达模式发生了系统性偏移，且其中60%的异常同样出现在帕金森病、渐冻症患者中。这意味着，APOE ε4可能通过干扰蛋白质稳态，成为多种神经退行性疾病的共同“导火索”，为开发跨疾病干预策略提供了新靶点。3、衰老的“蛋白质时钟”：从分子层面量化大脑老化第三项研究追踪了20-90岁健康人群的蛋白质动态变化，首次构建了“年龄相关蛋白质指数（API）”。研究发现，当API值超过特定阈值时，个体未来10年内患轻度认知障碍（MCI）的风险增加4.2倍；而API的加速变化（即“生理年龄＞实际年龄”）与tau蛋白缠结、突触损伤等神经退行性病变高度相关。“这相当于为大脑衰老安装了一个‘分子计时器’，未来或许能通过调整生活方式或药物，延缓这一进程。”论文第一作者、剑桥大学代谢生物学家马克·李（Mark Lee）解释道。比尔·盖茨：“大科学”正在改写神经退行性疾病的结局比尔·盖茨在同期《自然·医学》发表的评论文章中高度评价这一成果：“过去十年，我们见证了从‘无药可医’到‘抗体疗法获批’的飞跃（如仑卡奈单抗、多纳单抗），但真正的突破需要更底层的科学支撑。GNPC的研究证明，当全球科学家共享数据、协同攻关时，我们不仅能‘看到’疾病，更能‘理解’疾病——这是开发早期诊断工具和精准疗法的前提。”目前，基于GNPC发现的生物标志物，多家药企已启动临床试验，开发基于血液检测的“多疾病联合筛查试剂盒”；同时，针对APOE ε4通路的小分子抑制剂也进入Ⅰ期临床，目标是通过调节异常蛋白质网络，降低多种神经退行性疾病的发病风险。挑战与未来：从“大数据”到“大健康”尽管成果丰硕，研究团队坦言仍面临两大挑战：一是当前样本以欧洲和北美人群为主，需扩大亚洲、非洲等多元群体的数据以验证结论普适性；二是如何将蛋白质标志物转化为临床可用的检测手段——例如，部分标志物在血液中浓度极低，需开发更灵敏的检测技术。“神经退行性疾病是全球公共卫生的头号挑战，预计到2050年，全球患者将突破15亿，”埃米莉·陈教授强调，“GNPC的下一个目标是建立覆盖100万人的动态蛋白质数据库，并联合AI预测模型，实现‘个体化风险预警+靶向治疗’的精准医疗闭环。我们的终极愿景是：让‘老年痴呆’不再是必然，而是可防可控的慢性病。”转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。原标题：《重大突破！解码35000份样本2.5亿条蛋白质数据，揭示阿尔茨海默病等疾病的“分子密码”》