睡眠药竟能延缓阿尔茨海默病?科学家发现关键机制
发布时间:2025-05-29 12:05 浏览量:7
背景:睡眠障碍与神经退行性疾病的恶性循环
阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病患者常伴随严重睡眠问题,而睡眠不足又会加速大脑损伤。最新研究发现,一种用于治疗失眠的药物——莱博雷生(Lemborexant),不仅能改善睡眠,还可能减缓tau蛋白堆积导致的脑损伤,尤其在雄性小鼠中效果显著。
关键发现:莱博雷生的双重作用
改善睡眠:
在tau病变小鼠模型中,莱博雷生显著增加非快速眼动睡眠(NREM),减少清醒时间,效果比传统安眠药佐匹克隆(Zolpidem)更持久。
睡眠调节作用可持续5小时,且不会导致后续的“睡眠反弹”(即不会因药物作用后出现更严重的失眠)。
神经保护作用(仅限雄性小鼠):
减少脑萎缩:莱博雷生治疗的小鼠海马和内嗅皮层体积更大,神经元损伤减轻。
抑制tau蛋白异常磷酸化:降低病理性tau蛋白(如AT8、PG5阳性tau)的沉积。
缓解神经炎症:减少小胶质细胞(大脑的“免疫细胞”)的过度激活,从而降低慢性炎症对神经元的损害。
图1 佐匹克隆和来莱博雷生治疗均可增加雄性 P301S/E4 小鼠的非快速眼动睡眠
图2 OXR拮抗在P301S/E4小鼠中具有部分神经保护作用
为什么雌性小鼠没效果?
研究者发现,雌性tau病变小鼠本身脑损伤较轻,可能对药物反应不同,具体机制仍需进一步探索。
实验揭秘:药物如何发挥作用?
1. 睡眠调控实验
对照组(生理盐水):tau病变小鼠睡眠减少,清醒时间增加。
莱博雷生组:NREM睡眠增加25%,清醒时间减少20%,且效果稳定持续。
佐匹克隆组:虽能促眠,但无神经保护作用。
2. 神经保护机制
减少脑萎缩:莱博雷生治疗的雄性小鼠海马体积增大30-40%,侧脑室扩张减轻。
抑制tau蛋白扩散:在基因敲除食欲素受体(OXR2)的小鼠中,tau蛋白沉积减少,与莱博雷生效果类似。
调节小胶质细胞:莱博雷生降低促炎标志物(如Iba1、Clec7a),增加保护性标志物(如Tmem119)。
3. 为什么佐匹克隆无效?
佐匹克隆通过GABA受体促眠,但无法调节食欲素系统,因此不影响tau病理或神经炎症。
图3 阻断OXR信号通路改变了雄性P301S/E4小鼠的小胶质细胞反应性
应用前景:睡眠干预或成AD预防新策略
早期干预:在tau蛋白堆积前改善睡眠,可能延缓疾病进展。
性别差异考量:男性AD患者或更受益于此类治疗。
药物开发方向:靶向食欲素受体(OXR)的药物可能比传统安眠药更具神经保护潜力。