睡眠药竟能延缓阿尔茨海默病？科学家发现关键机制
发布时间：2025-05-29 12:05 浏览量：8
背景：睡眠障碍与神经退行性疾病的恶性循环
阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病患者常伴随严重睡眠问题，而睡眠不足又会加速大脑损伤。最新研究发现，一种用于治疗失眠的药物——莱博雷生（Lemborexant），不仅能改善睡眠，还可能减缓tau蛋白堆积导致的脑损伤，尤其在雄性小鼠中效果显著。
关键发现：莱博雷生的双重作用
改善睡眠：
在tau病变小鼠模型中，莱博雷生显著增加非快速眼动睡眠（NREM），减少清醒时间，效果比传统安眠药佐匹克隆（Zolpidem）更持久。
睡眠调节作用可持续5小时，且不会导致后续的“睡眠反弹”（即不会因药物作用后出现更严重的失眠）。
神经保护作用（仅限雄性小鼠）：
减少脑萎缩：莱博雷生治疗的小鼠海马和内嗅皮层体积更大，神经元损伤减轻。
抑制tau蛋白异常磷酸化：降低病理性tau蛋白（如AT8、PG5阳性tau）的沉积。
缓解神经炎症：减少小胶质细胞（大脑的“免疫细胞”）的过度激活，从而降低慢性炎症对神经元的损害。
图1 佐匹克隆和来莱博雷生治疗均可增加雄性 P301S/E4 小鼠的非快速眼动睡眠
图2 OXR拮抗在P301S/E4小鼠中具有部分神经保护作用
为什么雌性小鼠没效果？
研究者发现，雌性tau病变小鼠本身脑损伤较轻，可能对药物反应不同，具体机制仍需进一步探索。
实验揭秘：药物如何发挥作用？
1. 睡眠调控实验
对照组（生理盐水）：tau病变小鼠睡眠减少，清醒时间增加。
莱博雷生组：NREM睡眠增加25%，清醒时间减少20%，且效果稳定持续。
佐匹克隆组：虽能促眠，但无神经保护作用。
2. 神经保护机制
减少脑萎缩：莱博雷生治疗的雄性小鼠海马体积增大30-40%，侧脑室扩张减轻。
抑制tau蛋白扩散：在基因敲除食欲素受体（OXR2）的小鼠中，tau蛋白沉积减少，与莱博雷生效果类似。
调节小胶质细胞：莱博雷生降低促炎标志物（如Iba1、Clec7a），增加保护性标志物（如Tmem119）。
3. 为什么佐匹克隆无效？
佐匹克隆通过GABA受体促眠，但无法调节食欲素系统，因此不影响tau病理或神经炎症。
图3 阻断OXR信号通路改变了雄性P301S/E4小鼠的小胶质细胞反应性
应用前景：睡眠干预或成AD预防新策略
早期干预：在tau蛋白堆积前改善睡眠，可能延缓疾病进展。
性别差异考量：男性AD患者或更受益于此类治疗。
药物开发方向：靶向食欲素受体（OXR）的药物可能比传统安眠药更具神经保护潜力。
