Immunity | 肠道蛋白GSDMC促进II型免疫反应：对抗肠道寄生虫

在 许多人的 童年记忆里，肚子疼去医院，医生有时会说 ： “ 可能是肠道寄生虫，吃点打虫药吧。 ” 于是医生会派出包装成宝塔糖形状的“打虫药”。“打虫药”是一类能够麻痹或杀死寄生在人体肠道内的蠕虫（如蛔虫、钩虫、绦虫等）的药物。常见的如阿苯达唑、甲苯达唑、哌嗪等，它们通过干扰寄生虫的神经系统或能量代谢，让虫体失去活性并被排出体外。

追溯历史，早在古代中医药典中，就记载了 “ 使君子 ”“ 南瓜子 ” 等植物驱虫方法。自20世纪中叶，现代打虫药（如苯并咪唑类）的广泛使用，显著 降低 了肠道寄生虫感染的流行 率 ，彻底改变了公共卫生领域对寄生虫感染的控制方式。目前，在经济发达的地区，肠道寄生虫 感染 已经基本得到控制；但是在经济欠发达，卫生条件较差的地区， 这 仍是 一个 严重的公共卫生负担 。

然而这些“打虫药”也有局限：首先，作为“外援”虽然能直接作用于寄生虫，但是有时也会让人体产生副作用；其次，只能依赖长时间服用来杀虫，久而久之，会导致寄生虫产生耐药性，药效则会不断降低。不过除了“打虫药”，我们身体内部其实早就装备了对抗肠道寄生虫的“本土防线”——Ⅱ型免疫系统。

和应对病毒、细菌感染的 Ⅰ 型免疫不同， Ⅱ 型免疫反应不是一场 “ 硬碰硬 ” 的战争，而更像是一场 “ 驱赶行动 ” ：通过改变肠道环境（比如加速上皮细胞更新、分化），让寄生虫 “ 住不下去 ” ，自然 地 被排出体外。 Ⅱ 型免疫反应主力军包括辅助性 T 细胞 II 型（ Th2 细胞）、嗜酸性粒细胞等。它们在寄生虫入侵时迅速被激活，释放出关键的 II 型免疫细胞因子，比如： IL-4 和 IL-13 。

为了研究对抗寄生虫的 Ⅱ 型免疫反应， 2025年7月22日， 匹兹堡大学 医学院丘清勇博士和巩乙南博士 合作在Immunity上发表了文章Gasdermin C cleavage by Cathepsin S modulates Rab7 vesicles in intestinal epithelial cells to amplify anti-helminth immunity， 本文研究人员采用 Nippostrongylus brasiliensi s （巴西日圆线虫） ， 一种感染小鼠肠道 的 寄生线虫，作为研究模型。研究人员发现，巴西日圆线虫感染引起的II型免疫细胞因子, 例如 IL-13 ，可以超百倍的诱导肠道上皮细胞gasdermin C（GSDMC）的表达。缺失GSDMC的小鼠无法引起足够的II型免疫反应，这些小鼠也无法迅速有效的清除巴西日圆线虫感染。

GSDMC 是 Gasdermin 蛋白家族的重要成员 。 近年来 ，随着 该家族蛋白新功能的陆续发现 ， Gasdermin 备受关注 ， 成为免疫学研究的 重 点。这一研究热潮始于 2015 年邵峰博士团队和 Vishva M. Dixit 博士团队的突破性发现 —— 他们首次证实 Gasdermin D （ GSDMD ）是触发细胞焦亡的关键蛋白【1,2】。这一里程碑式的研究 成为 了这个 蛋白家族研究的 奠基之作 。

作为该家族的重要成员， GSDMC 的相关研究也随之深入。例如， 2022 年，阮海斌博士团队取得重要突破，揭示了 GSDMC 被 II 型免疫细胞因子诱导表达的关键分子机制 （ 详见BioArt报 道： ）【3】。与 Gasdermin 其他家族成员类似， GSDMC 也需要经过蛋白酶切割才能激活其功能。 2024 年，胡小玉博士团队进一步揭示，上皮内肥大细胞分泌的 MCPT1 蛋白酶能够深度参与肠道上皮细胞内的 GSDMC 的切割激活，从而介导 Ⅱ 型免疫应答 （ 详见BioArt报道： ）【4】。

本文研究发现，为了应对巴西日圆线虫感染， 肠道上皮细胞中的蛋白酶 Cathepsin S （ CTSS ）直接切割 GSDMC ，从而增强 Ⅱ 型免疫，帮助机体清除巴西日圆线虫。本文还发现， 不同于其他gasdermin家族蛋白，被切割激活的GSDMC后并不会引发大规模肠道上皮细胞焦亡（死亡） ，这也与胡小玉博士团队在其他肠道寄生虫感染模型中的发现相呼应【4】。

既然不是引发焦亡，那 被切割激活后的 GSDMC 蛋白到底起什么作用？本文进一步发现， 切割后的 GSDMC 蛋白 N 端会特异性地在 Rab7 囊泡上定位和 穿 孔 ，例如内体（endosomes）。激活的GSDMC 会 破坏 内体功能 ， 这会导致内体接到的脂滴（lipid droplets）降解和再利用受阻，从而导致细胞内脂滴积累，减少脂质免疫调节因子（lipid-based immune modulators）的合成，包括影响前列腺素 D 2 （ PGD 2 ）的合成 。由于前列腺素 D 2 是 Ⅱ 型免疫的抑制因子，所以，通过 限制 前列腺素 D 2 （ PGD 2 ）的合成水平，GSDMC 可以确保充分地增强 Ⅱ 型免疫反应，从而有效地清除肠道寄生虫感染。

总的来说 ，此项研究说明说明：肠道上皮细胞中的GSDMC能够确保高水平的Ⅱ型免疫反应，从而抵抗蠕虫感染。当被蛋白酶CTSS激活后，GSDMC的作用方式不是通过在细胞膜上打孔并引导肠道上皮细胞焦亡，而是通过破坏Rab7囊泡，进而限制脂滴再利用和脂质免疫调节因子的产生，最终Ⅱ型免疫反应中起促进作用。这项研究不但揭示了GSDMC的免疫调节作用，它还拓宽了Gasdermin家族蛋白的作用范式，进一步凸现了Gasdermin家族在免疫系统中的不可替代的决定地位（见示意图） 。

值得一提的是，这项研究还为抗寄生虫治疗提供了一种全新的思路。既然GSDMC的激活可以抑制前列腺素D 2 （PGD 2 ）的合成，从而增强Ⅱ型免疫反应，那是否可以直接“绕过GSDMC”，用药物来达到类似的临床效果？一个可行方向是：PGD 2 的合成依赖于环氧化酶（COX），而COX抑制剂 十分常见， 包括我们熟悉的非甾体抗炎药（NSAIDs），像布洛芬等。这些药物早已在临床上广泛使用，在 成人和 儿童中 都 被证明是安全的。

这就意味着，如果将 COX抑制剂与传统的“打虫药”联合使用 ，可能不仅能杀虫，还能通过提升机体自身免疫力来协同驱虫，从而提高疗效。虽然还需要临床试验验证，但它为我们带来了一个令人期待的新方向：抵抗寄生虫不再一味依赖“杀虫”，而是同时激活身体自己的“清虫系统”。

本文第一作者包括Surya Pandey博士（匹兹堡大学 医学院 ）, Donghui Yang （杨东辉，清华大学-匹兹堡大学联合培养），以及Lee Hedden（匹兹堡大学 医学院 ）；本文通讯作者包括丘清勇博士和巩乙南博士。此项研究得到了来自匹兹堡大学的Stacy L. Gelhaus博士，Simon C. Watkins博士，Marlies Meisel博士，来自华盛顿大学的 Jakob von Moltke博士, 以及来自浙江大学-爱丁堡大学联合学院的Suhong Xu (徐素宏) 博士的鼎力相助。

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巩乙南实验室隶属于匹兹堡大学医学院免疫系及UPMC Hillman cancer center（希尔曼癌症中心）。巩乙南实验室致力于研究在细胞程序性细胞死亡分子机制及其相关免疫反应和多种疾病治疗策略。巩乙南博士师从邵峰院士（博士导师）和 Douglas Green 院士（博士后导师），在相关领域取得多项原创成就，文章发表于Cell， Dev Cell，Immunity， Cell Rep，PNAS， Cell Res等杂志。巩乙南实验室被多项 NIH 资金资助，包括 DP2 ， R21 ，R03，以及 P30 。巩乙南博士是 NIH Director's New Innovator Award 2021 年获奖者 （ https://commonfund.nih.gov/newinnovator/AwardRecipients ）。 巩乙南实验室 长期欢迎 有激情、有好奇心，乐于拼搏的博士后、博士等加入团队 ，一起探索未知的奇妙世界。

制版人： 十一

参考文献

1. N. Kayagaki, I.B. Stowe, B.L. Lee, K. O’Rourke, K. Anderson, S. Warming, T. Cuellar, B. Haley, M. Roose-Girma and Q.T. Phung,Nature526, 666-671 (2015)

2. J. Shi, Y. Zhao, K. Wang, X. Shi, Y. Wang, H. Huang, Y. Zhuang, T. Cai, F. Wang and F. Shao,Nature526, 660-665 (2015)

3. M. Zhao, K. Ren, X. Xiong, Y. Xin, Y. Zou, J.C. Maynard, A. Kim, A.P. Battist, N. Koneripalli and Y. Wang,Immunity55, 623-638. e625 (2022)

4. L. Yang, H. He, X.-K. Guo, J. Wang, W. Wang, D. Li, S. Liang, F. Shao, W. Liu and X. Hu,Immunity57, 1056-1070. e1055 (2024)

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