【协和医学杂志】生殖道微生物与输卵管妊娠相关性研究进展
发布时间：2025-07-25 20:03 浏览量：1
此时，妊娠破裂出血可造成机体失血性休克，严重威胁育龄期女性的生命健康。
当女性生殖道被衣原体、淋病奈瑟菌、结核分支杆菌等微生物感染时，可引起盆腔炎、输卵管炎，增加TP的发生率[4-5]正常妊娠女性生殖道内微生物的变化已被证实与流产、早产、胎膜早破等不良妊娠结局相关[6]，其是否亦与TP相关成为目前研究热点。本文总结生殖道微生物与TP相关性研究进展，以期为临床开展更深入的研究提供参考和借鉴。
1
阴道微生物与输卵管妊娠
1.1
正常阴道微生物
女性阴道菌群处于动态变化过程中，在不同的年龄段有着不同的优势菌群。初潮后阴道菌群组成与育龄期女性相似，且随着月经周期呈周期性改变，这些变化与女性体内的雌激素水平、阴道内的糖原储存量及有无性生活等密切相关[7]。2011年，研究人员对396名无症状女性的阴道菌群进行了采样，通过16S rRNA基因测序将群落分为5种社区状态类型(CST)[8]。Mancabelli等[9]对CST进行了详细描述，其中CST Ⅰ型以卷曲乳杆菌为优势菌群；CSTs Ⅱ型以格氏乳杆菌为优势菌群；CSTs Ⅲ型以惰性乳杆菌为优势菌群；CST Ⅳ型被分为CST Ⅳ-A、CST Ⅳ-B、CST Ⅳ-C、CST Ⅳ-D，主要由非乳杆菌属菌群组成，如阿托波菌、普雷沃菌、加德纳菌、普氏菌等；CST Ⅴ型以詹氏乳杆菌为优势菌群。1.2
乳杆菌
大部分人阴道内的优势菌为乳杆菌，其可将脱落裂解的阴道上皮细胞中的糖原代谢为乳酸，维持阴道内的酸性环境以抑制其他细菌生长；乳杆菌也可通过产生过氧化氢、细菌素和生物表面活性剂，刺激体内产生抗菌肽和细胞因子发挥抗炎作用，进而抑制致病微生物的生长，促进感染上皮细胞自噬。此外，乳杆菌还可通过竞争排斥拮抗其他细菌和真菌在阴道上皮细胞内定植[10]。1.3
加德纳菌及其致病机制
加德纳菌属的代表菌种为阴道加德纳菌，阴道加德纳菌作为CST Ⅳ型的一种，可存在于正常女性阴道内，其少量存在时并不致病，当阴道乳杆菌耗竭时，阴道加德纳菌便可大量繁殖，进一步加重阴道菌群的紊乱，引起细菌性阴道病(BV)[11]。阴道溶素、唾液酸苷酶和脯氨酰酶是常见的阴道加德纳菌毒力因子，其可对生物被膜的形成和阴道中的免疫反应产生一定影响[12]。阴道溶素作为一种胆固醇依赖性细胞溶素，可与细胞膜结合，使膜蛋白发生结构变化，从而破坏细胞膜屏障的完整性，导致细胞死亡或功能受损[13]。唾液酸苷酶在不同的基因型中表达水平存在明显差异[14]，产生的唾液酸可为加德纳菌及其他BV相关细菌提供碳源，维持细菌生长繁殖[15]。唾液酸苷酶对糖化合物的去唾液酸化还可导致新的聚糖表位丢失或暴露，影响微生物结合和宿主免疫识别，为细菌粘附提供新的糖抗原表位[16]脯氨酰酶可降解包括黏蛋白在内的细胞外基质成分，分解宫颈黏液，帮助病原体微生物侵入宫颈[17]。一项关于阴道炎患者分泌物的研究表明，脯氨酰酶的活性与天然免疫以及阴道加德纳菌抗原特异性IgA反应呈负相关，可促使BV的发生[18]。此外，在BV中，加德纳菌属取代了主要的卷曲乳杆菌，生成生物被膜的主要成分，可为其他细菌的附着提供支架，促进BV相关细菌在阴道上皮定植。生物膜的存在使得阴道加德纳菌及BV相关细菌可耐受阴道内更高浓度的H22、乳酸、细菌素等，对机体免疫产生更强的抵抗作用[19]。1.4
阴道菌群失调与输卵管妊娠
阴道菌群失调常是阴道感染的诱因，可造成育龄期女性受孕率下降、早期流产、早产等不良妊娠结局，其中一些菌群的失调被证明与TP有关[20]。首先，从解剖学的角度考虑，阴道微生态的变化密切影响宫颈的微生物环境，BV相关病原体分泌的酶及毒力因子可破坏黏膜的屏障保护作用，使得BV易合并宫颈炎。2/3的宫颈炎通常并无症状，其中65%～77.6%会转变为慢性宫颈炎，并进一步促进病原菌上行感染[21]，进而引起输卵管炎。研究表明，61.8%的急性输卵管炎患者存在BV，其上生殖道内分离的厌氧菌100%来源于BV微生物[22]。因此，阴道菌群失调可促进BV及相关病原体的上行感染，引起输卵管炎，从而导致输卵管的蠕动能力下降、管腔粘连狭窄，干扰受精卵的正常运输，使得胚胎着床于输卵管。此外，当输卵管出现炎症时，输卵管中的肾上腺髓质素会减少，其可导致输卵管巨噬细胞促炎反应加重，同时促进着床的细胞因子白细胞介素（IL）-6和IL-8产生增加[23]。这些细胞因子激活了胚胎着床相关分子和Wnt信号通路的表达，使输卵管上皮处于倾向于接受胚胎植入的状态[24]。输卵管慢性炎症还可上调β-连环蛋白的表达，使得输卵管上皮糖原积聚，导致输卵管动脉增生。随后，Wnt信号激活可致细胞膜E -钙黏蛋白丢失，从而导致钙黏蛋白/连环蛋白复合物减少[25]。当发生输卵管炎时，肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-8等促炎因子的表达可使定位于输卵管上皮和平滑肌层中的前动力蛋白受体表达增加，从而强烈诱导平滑肌收缩，增加TP发生率[26]2
子宫内微生物与输卵管妊娠
2.1
正常子宫内微生物
既往认为宫腔内是无菌状态，1967年Ansbacher等[27]采用细菌培养的方式首次发现子宫内膜存在菌群。随着下一代测序(NGS)技术的出现和发展，人们发现子宫内微生物群落与口腔、肠道和阴道中的微生物群落具有密切相似性，从而提出了2种假设：一种是微生物可直接从阴道上行至宫腔，而另一种是微生物可通过血液播散从口腔和肠道等远端部位播散至宫腔[28]。第一种假设已在啮齿类动物中利用生物发光大肠杆菌跟踪监测得到证实[29]，针对第二种假设，研究人员将人唾液和龈下菌斑样本注射至孕鼠尾静脉中，以模拟在牙周感染期间经常发生的菌血症，对细菌进行追踪，结果在宫腔内发现了目标菌[30]。同样，肠道微生物群的破坏可增加肠道上皮屏障的通透性，使微生物或微生物成分从胃肠道的管腔中逃逸并进入血液[31]，从而有机会在宫腔中播散。虽然宫腔微生物的来源可被推测，但子宫内的健康菌群及核心菌群仍难以被定义。研究表明，厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门为宫腔内的优势菌门，厚壁菌门中的乳杆菌是宫腔微生态中的优势菌属[32]。一项纳入19例患者，包含183个独特16S rRNA基因扩增子的序列显示，当2个子宫内膜菌落高度不相似时，多数是因为缺乏拟杆菌属为核心。当拟杆菌属作为核心存在时，宫腔会以卷曲乳杆菌或惰性乳杆菌为优势菌种，反之则表现为一个高度多样化的群落，其中包括普雷沃氏菌、阴道阿托波氏菌和克氏动弯杆菌等[33]。2.2
子宫内膜菌群失调与输卵管妊娠
胚胎成功着床不仅需要健康的胚胎，还需要容受性良好的子宫内膜，其是一个高度复杂的多因素过程。子宫内膜微生物群可调节子宫内膜细胞和局部免疫系统功能，阻止各种病原微生物的生长，且可产生保护性物质，以建立正常的子宫内膜环境[34]。子宫内膜菌群失调可能是异位妊娠的另一种学说，其中失调的子宫内膜微生物群谱包括：加德纳菌属、链球菌属、奇异菌属、双歧杆菌属等[35]。Aguilera等[36]研究推测，子宫内膜微生物群与上皮细胞及其免疫细胞相互作用，可造成宫腔内免疫环境失衡，影响受精卵着床；此外，失调的菌群可破坏子宫内膜屏障，使得炎症形成和免疫细胞异常分化，子宫内膜容受性改变导致胚胎植入失败，在子宫异常收缩、输卵管异常蠕动的作用下，胚胎最终定植于宫腔之外。从免疫学的角度考虑，健康的子宫内膜微生物群可轻度激活局部免疫系统，从而促进组织重塑；而失调的微生物群易造成免疫过度[37]，破坏上皮细胞间的紧密连接，减少抗菌肽和黏蛋白的分泌，从而损害子宫内膜黏膜屏障的完整性，这将导致病原体进入子宫内膜基质引发抗原呈递细胞和其他具有模式识别受体的免疫细胞发生显著免疫反应[38]，造成Th1/Th2细胞比例失衡。正常妊娠过程中，Th2细胞处于优势地位[39]，而当Th1/Th2细胞失衡时，Th17细胞和调节性T细胞的构建均会受到影响。Th17细胞负责分泌IL-17，这是已知的具有促炎特性的细胞因子，其在促进机体免疫耐受方面发挥着至关重要的作用。Th1/Th17细胞失衡，对滋养细胞侵袭和组织重塑将产生不利影响，不利于受精卵在宫腔内着床[40]从代谢的角度考虑，子宫内膜微生物代谢产生的短链脂肪酸和多糖等代谢产物也可影响子宫内膜黏液的pH值，进而影响子宫内膜上皮细胞和T细胞之间的信息传递及正常生理功能，导致子宫自然杀伤细胞和不同T细胞亚群相继出现，进一步影响子宫内膜的局部免疫反应及胚胎的正常着床[39]。随着子宫的异常收缩、输卵管的异常蠕动，TP发生率显著增加。3
输卵管/卵巢微生物与输卵管妊娠
3.1
输卵管微生物与输卵管妊娠
对女性生殖道内微生物群的分析显示，整个生殖道是一个有菌的微生物连续体[41]，在无感染的情况下，女性的输卵管中含有可检测、多样化的微生物群落，且受激素变化的影响，显示出生物地理趋向性。输卵管微生物群以厚壁菌门为代表，最显著的是葡萄球菌属、肠球菌属和乳杆菌属[42]。同时左右输卵管间的群落组成也存在差异，左管中乳杆菌属、肠球菌属丰度较高，而右管中葡萄球菌属丰度较高。与峡部相比，壶腹部的肠球菌属和痤疮丙酸杆菌属丰度较高[43]。输卵管的简单柱状上皮含有多种免疫系统特异性细胞，这些具有免疫活性的细胞大多是调节性T淋巴细胞。正常情况下，输卵管微生物与上皮细胞相互作用，使得上皮内的T淋巴细胞被激活，与输卵管上皮细胞分泌的含有细胞因子和趋化因子的输卵管液一起，抑制管内病原体[43]，维持输卵管微环境稳态。当阴道、子宫内膜等出现菌群失调或感染时可上行至输卵管，影响输卵管的功能或造成其正常解剖结构发生改变，增加TP的发生概率[4-5]。3.2
卵巢微生物与输卵管妊娠
2011年，卵泡液被报道有细菌存在[44]，且卵泡液中常见的微生物可从阴道、胃肠道、皮肤和口腔黏膜中分离得到[45]。随后，研究人员对卵泡液进行16S rDNA测序，结果显示卵泡液中普遍存在假单胞菌属、乳杆菌属、丝毛单胞菌属等，且存在葡萄球菌、放线菌、链球菌等机会性致病菌。另有研究证实，卵泡液中的菌属可影响体外受精结局[46]。卵泡液中的菌群失调是否会影响卵子发育质量，进而影响受精卵着床，造成TP等不良妊娠结局，尚需进一步研究加以证实。4
男性生殖系统微生物与输卵管妊娠
对男性生殖系统内微生物的研究仍处于起步阶段，前列腺、精囊和尿道球腺等附属腺体中的微生物群可能与男性的生殖能力存在潜在关系[47]。研究认为，微生物在维持精液和精子的正常功能中发挥重要作用，男性精液微生物群被认为是影响夫妻健康、妊娠结局和后代健康的重要因素[48]。例如，乳杆菌与精液参数的改善有关，而解脲脲原体、粪肠球菌、人型支原体和普雷沃氏菌对精子质量存在负面影响。此外，细菌可影响精子线粒体的膜电位，引起细胞凋亡[49]。对于精液中的微生物是否可增加受精卵异位种植风险，目前研究较少，仍需进一步探索。5
其他微生物与输卵管妊娠
5.1
沙眼衣原体
沙眼衣原体(CT)是一种专性细胞内寄生菌，可通过性传播。2016年全球CT患病率约为3.8 %，发病人数为127.2万[50]，且女性中高达80%的感染者无症状[51]。CT可上行感染造成输卵管炎，成为TP发生的危险因素。CT感染输卵管时以纤毛上皮细胞、巨噬细胞为主要靶细胞，直接导致上皮微绒毛和纤毛丢失，影响胚胎在管道内运输，并可通过旁分泌Wnt信号通路引起上皮组织稳态发生严重紊乱[52]。一项长达10年的随访调查研究显示，与未感染的育龄期女性相比，CT感染者的异位妊娠风险增加41%[4]。研究还发现，异位妊娠发病率与CT阳性率有关，即患者CT阳性率每降低2%，估计的总异位妊娠率降低184.4 /10万[50]。5.2
淋病奈瑟菌
作为性传播疾病，淋病奈瑟菌(GC)最常感染女性宫颈。若未及时治疗，10%～20%的宫颈感染可侵及上生殖道[53]。人输卵管致病模型研究显示，胞外GC可与输卵管上皮细胞相互作用，诱导细胞因子、趋化因子、一氧化氮和基质金属蛋白酶产生，使得输卵管上皮纤毛细胞死亡并从上皮脱落；输卵管上皮的持续损伤，可导致输卵管瘢痕化甚至阻塞，使得TP及不孕风险增加[54]。另一项研究显示，GC可使异位妊娠风险增加10%[4]，而GC发病率每下降32/10万，异位妊娠率可下降159.8/10万[50]5.3
结核分枝杆菌
由结核杆菌引起的结核病在全球范围内发病率和死亡率仍较高，尤其在发展中国家，2021年约有160万人死于结核病[5]。肺部常为结核病的原发病灶，可经血液传播至生殖系统，在女性中最常累及输卵管[55]。在感染早期，结核分枝杆菌在输卵管局部黏膜组织中繁殖，可引起相应的免疫反应或形成原发性肉芽肿[56]。当机体免疫力低下时，感染可迅速在黏膜层蔓延扩散，使得输卵管黏膜的上皮呈憩室样向肌璧内生长，肌壁间呈现结节样增生，形成结节性输卵管炎，影响输卵管蠕动，从而诱发TP[57-58]。6
小结与展望
随着对人体菌群研究的不断深入，阴道菌群被进一步检测和分类，乳杆菌对其他菌群可产生抑制作用、加德纳菌增多可引起BV、致病菌上行感染可引起TP等致病机制逐步被证实。同时，人们对上生殖道例如子宫内膜的菌群也进行了深入研究，认为内膜菌群的失衡与TP存在相关性，但对于未感染状态下的输卵管及卵巢中的微生物以及男性生殖系统中的微生物与TP的相关性，目前研究仍较少。
对于阴道与子宫内膜等菌群失调对TP产生的影响研究，难以在伦理允许的范围内开展大规模临床试验，然而，相关基础研究已为临床提供了新的启示，即及时治疗育龄期女性的阴道炎、宫颈炎等相关生殖道炎症，可能会降低TP发病率，保护育龄期女性的生育力。此外，对发生过TP的患者，积极调节生殖道内的菌群，或许可降低再次出现TP的风险。
（本文编辑：李娜）
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作者贡献
侯焕焕负责文献查阅、论文撰写及修订；常珩负责论文审校、写作指导并提出修改意见。
作者简介
新疆医科大学研究生院
侯焕焕
妇产科学硕士研究生，毕业于新疆医科大学，新疆军区总医院妇产科住院医师，主要研究方向：异位妊娠的发病及相关性治疗。
通信作者
新疆军区总医院妇产科
常珩
妇产诊疗中心主任，主任医师，副教授。新疆医学会妇科肿瘤专委会常委，新疆医学会妇产科专委会委员，《新疆医学》杂志审稿专家。主要研究方向：宫颈癌，子宫内膜异位症基础及临床研究。
2010年创刊，国家卫生健康委主管、中国医学科学院北京协和医院主办的综合性医学期刊，已被评为“中国科技核心期刊”“中国科学引文数据库(CSCD)来源期刊”和“中文核心期刊要目总览（北大中文核心）期刊”，被 Scopus 和 DOAJ 数据库收录，入选“中国科技期刊卓越行动计划”项目。
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