自闭症研究新突破：揭示四种潜在亚型，每种都有独特的遗传特征

研究人员利用 5000 余名自闭症儿童的数据，识别出四种在临床与生物学层面均存在显著差异的自闭症亚型。这一发现为理解该病症的遗传基础以及个性化医疗的发展迈出了变革性的一步。

研究团队对来自 SPARK（由西蒙斯基金会资助的自闭症队列研究）的 5000 余名儿童数据进行分析，采用计算模型，依据个体的综合特征组合进行分组。

这项研究摒弃了传统“逐个特质找基因”的局限思路，采用了“以人为中心”的方法。运用 “以个体为中心” 的研究方法，考量了每位个体的 230 余项广泛特征，涵盖社交互动、重复行为及发育里程碑等方面，而非局限于探寻单一特征与遗传因素的关联。

这种整体视角，最终帮助我们揭示了四种具有明确临床意义、独特遗传特征和发育轨迹的自闭症亚型。这项里程碑式的研究已于7月9日发表在

临床画像：四种不同的“面孔”

研究将自闭症划分为四种亚型，分别为 “社交与行为挑战型”“伴发育迟缓的混合型自闭症”“中度挑战型” 及 “广泛影响型”。每种亚型在发育、医学、行为及精神特征方面均呈现独特表现，且关键在于其遗传变异模式存在显著差异。

1、社交行为挑战型(Social and Behavioral Challenges)：

核心表现：具有典型的自闭症核心症状（显著的社交困难和刻板行为），但其发育里程碑（如走路、说话）的达成时间通常与非自闭症儿童相近。

共病特点：这是研究中最大的群体（约37%），他们高度共患ADHD、焦虑、抑郁或强迫症等精神障碍。

临床印象：这类孩子可能在早期发育速度上不落后，但社交互动和适应行为的挑战突出，并常伴随显著的情绪行为问题。

2、发育迟缓混合型(Mixed ASD with Developmental Delay)：

核心表现：存在明显的发育迟缓（如走路、说话晚于同龄人）。这里的“混合”指该群体内部在刻板行为和社交挑战的严重程度上存在差异。

共病特点：相对独特的是，他们通常不表现出明显的焦虑、抑郁或破坏性行为（与社交行为挑战型不同）。

临床印象：约19%的参与者属于此型。发育迟缓是显著标志，但情绪精神层面的共病相对较少。

3、中度挑战型(Moderate Challenges)：

核心表现：具有自闭症核心行为，但症状强度普遍低于其他亚型。他们的发育轨迹通常与非自闭症儿童相似。

共病特点：显著缺乏共患的精神疾病（如焦虑、抑郁）。

临床印象：这是第二大群体（约34%）。他们可能被评估为“轻度”或“高功能”，核心症状存在但相对温和，且精神共病负担低。

4、广泛影响型(Broadly Affected)：

核心表现：面临最广泛和严重的挑战，包括发育迟缓、显著的社交沟通障碍、刻板行为。

共病特点：高度共患焦虑、抑郁、情绪失调等多种精神障碍。

临床印象：这是最小的群体（约10%），但症状最全面且严重，涵盖了发育、核心症状和共病等多个维度。

这些研究发现意义重大，因为这些亚型代表着不同的临床表型和预后，而最关键的是，我们能够将其与潜在的独特生物学机制相联系。

亚型背后的独特遗传学特征

数十年来，自闭症研究人员与临床医生一直致力于明确自闭症亚型的精准定义，以助力诊断与治疗。自闭症具有高度遗传性，涉及众多相关基因。

尽管基因检测已成为自闭症诊断的标准流程之一，但目前仅能解释约20%自闭症患者的病因。本研究采用了与传统基因发现研究不同的方法，通过识别稳定的自闭症亚型，将其与特定类型的基因突变及受影响的生物学通路相关联。

例如，“广泛影响型” 群体中，具有致病性的新生突变（非父母遗传的突变）比例最高；而 “伴发育迟缓的混合型自闭症” 群体更可能携带罕见的遗传性遗传变异。尽管这两种亚型的儿童存在一些重要的共同特征，如发育迟缓和智力障碍，但这些遗传差异表明，表面相似的临床表型背后存在不同的发病机制。

此外，研究人员发现每种亚型所涉及的生物学过程存在差异。观察到的并非单一的自闭症生物学机制，而是多个截然不同的机制。这也解释了为何以往的遗传研究常常收效甚微——就像试图拼一幅拼图，却没意识到眼前其实是多幅拼图混在一起。只有先把个体分到各自的亚型中，我们才能看清完整的图景和遗传模式。

自闭症生物学机制在不同时间线展开

研究团队还发现，不同自闭症亚型中，遗传异常对大脑发育影响的时间存在差异。基因在特定时间点的开启与关闭，调控着发育的不同阶段。

尽管人们普遍认为自闭症的遗传影响主要发生在出生前，但在 “社交与行为挑战型” 中（该亚型通常存在明显的社交和精神问题，无发育迟缓，诊断时间较晚），突变基因在儿童后期才开始活跃。这表明，对于这类儿童，自闭症的生物学机制可能在出生后才显现，与他们较晚出现的临床症状相符。

自闭症研究的范式转变

这是一种全新的范式，为自闭症遗传学研究提供了新的起点。研究人员无需再寻求能够涵盖所有自闭症患者的生物学解释，而是可以针对每种亚型，深入探究其独特的遗传和生物学过程。

这种转变可能会重塑自闭症研究与临床治疗，帮助临床医生预测不同的诊断轨迹、发育路径和治疗效果。定义具有生物学意义的自闭症亚型，是实现神经发育障碍精准医疗愿景的基础。

参考文献

Aviya Litman, Natalie Sauerwald, LeeAnne Green Snyder, Jennifer Foss-Feig, Christopher Y. Park, Yun Hao, Ilan Dinstein, Chandra L. Theesfeld, Olga G. Troyanskaya.Decomposition of phenotypic heterogeneity in autism reveals underlying genetic programs. Nature Genetics, 2025; 57 (7): 1611 DOI: 10.1038/s41588-025-02224-z

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