程渊教授：EGFR突变晚期NSCLC精准治疗新突破
发布时间：2025-08-01 03:42 浏览量：1
从一线治疗到耐药后管理，奥希替尼凭借持续创新的临床证据，为EGFR突变肺癌患者构建了“全病程精准治疗”的新范式。
EGFR基因突变是NSCLC患者常见的驱动基因突变，约50%的亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在该突变[1]，是重要的治疗靶点。随着EGFR-TKI的不断更新迭代，患者的生存状况得到了显著改善。其中，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI，基于其在FLAURA及FLAURA2研究中的显著生存获益，已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线优选治疗策略。然而，一线治疗最终也难以避免疾病进展，这成为延长患者生存期和提高生活质量的下一个关键挑战。耐药机制的复杂性与异质性对后续治疗策略提出严峻考验。因此，深入理解耐药机制并探索有效应对策略，对最大化患者全程获益至关重要。其中，MET扩增是关键的耐药机制之一。针对此类患者，奥希替尼联合赛沃替尼的“SACHI模式”应运而生，该方案在关键III期SACHI研究中展现出突破性疗效，并有效延长靶向治疗获益时间，为患者提供了精准有效的治疗新路径。基于此，医学界肿瘤频道特邀北京大学第一医院程渊教授和张诗杰教授就EGFR突变晚期NSCLC一线治疗研究进展及一线治疗进展后治疗策略相关话题分享其专业见解，以启迪临床实践。第三代EGFR-TKI奥希替尼凭借卓越的疗效和安全性，已确立为EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的优选方案，其核心地位源于坚实的循证医学证据。关键性的III期FLAURA研究证实，奥希替尼组中位无进展生存期（PFS）达到18.9个月，较第一代EGFR-TKI组显著延长约9个月，降低疾病进展或死亡风险54%（HR=0.46），并且所有预设亚组均观察到一致的[2]。更值得注意的是，奥希替尼组中位总生存期（OS）显著延长至38.6个月（HR=0.80），是目前唯一达到OS获益的第三代EGFR-TKI单药治疗方案[3]。图1. FLAURA研究的OS数据
对于基线伴中枢神经系统（CNS）转移的患者，奥希替尼同样展现显著优势，中位PFS达15.2个月（vs 9.6个月），疾病进展风险降低53%[4]。长期随访显示其安全性良好，≥3级不良事件发生率低于对照组（18% vs 29%）。FLAURA研究的结果两次发表于权威期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，奠定了奥希替尼的一线标准地位。目前，奥希替尼已成为多部国内外指南推荐的一线优选方案。FLAURA2研究开启EGFR突变晚期NSCLC一线联合治疗新模式
图2. FLAURA2研究的PFS数据
值得注意的是，近期，FLAURA2研究宣布已达到OS主要终点，证实一线奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药可以为EGFR突变NSCLC患者带来具有统计学显著意义及临床意义的OS获益。期待其具体OS数据早日公布，为奥希替尼联合化疗在这类患者应用增添新的循证医学证据。基于FLAURA2研究中的亮眼表现，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的适应症。并且，在2025年最新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南》中，一线奥希替尼联合化疗的推荐等级也从II级提升至I级[9]。此外，奥希替尼单药及奥希替尼联合化疗治疗模式均已纳入医保，极大提高了治疗的可及性，使得更多患者能够负担得起这一优选方案，并减轻了患者的经济负担，也标志着我国在EGFR突变晚期NSCLC精准治疗领域迈入了新阶段，全面开启了EGFR突变NSCLC精准治疗的新时代，并将进一步推动肺癌治疗向前发展。尽管一线治疗成效显著，耐药问题仍是临床实践中必须面对的挑战。值得欣慰的是，针对一线EGFR-TKI治疗后进展中MET基因扩增这一关键耐药机制，III期SACHI研究已取得重大进展。其旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼对比含铂化疗在EGFR突变NSCLC经EGFR-TKI治疗进展后伴MET扩增患者中的疗效与安全性[10]。研究结果显示，在一/二代EGFR-TKI经治患者中，赛沃替尼联合奥希替尼组经研究者评估的中位PFS为9.8个月（vs 5.4个月，HR=0.34；P＜0.0001）。在意向治疗（ITT）人群中同样验证了赛沃替尼联合奥希替尼组疗效优势，赛沃替尼联合奥希替尼组的中位PFS为8.2个月（vs 4.5个月，HR=0.34；P＜0.0001）。
图3. SACHI研究中研究者评估的一/二代EGFR-TKI经治及ITT人群的PFS数据
此外，赛沃替尼联合奥希替尼组经研究者评估的客观缓解率（ORR）为58%（vs 34%），疾病控制率（DCR）达89%（vs 67%）。在取得显著疗效提升的同时，奥希替尼联合赛沃替尼方案的整体安全性特征可控，且未观察到新的安全信号，为患者的长期治疗管理提供了重要保障。
基于这一研究结果，2025年6月24日，NMPA正式批准赛沃替尼联合奥希替尼用于治疗EGFR突变阳性经EGFR-TKI治疗后进展的伴MET扩增的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。当晚期NSCLC一线EGFR-TKI治疗耐药后，患者可以通过这种精准的靶向药物组合，有效延长了患者整体的靶向治疗获益时间窗，极大地改善了患者在疾病进展后的生活质量，为其争取了更长的优质生存期。尤为重要的是，研究数据表明，无论患者既往接受的是第一代、第二代还是第三代EGFR-TKI治疗，该联合方案均能带来一致的PFS获益，展现了其广泛的适用潜力。这一创新模式标志着EGFR靶向治疗进展后管理正式迈入了精准化、高效化的全新时代。
EGFR突变晚期NSCLC一线进展后的治疗选择，需检测先行
精准识别导致EGFR-TKI耐药的MET扩增/过表达，是实现后续靶向精准干预的核心前提。此外，鉴于MET扩增/过表达水平可能影响靶向治疗疗效，因此精准筛选适合双靶治疗的优势人群至关重要。
在临床实践中，组织活检是首选的检测样本来源；当组织获取困难时，液体活检可作为替代选择。然而，现有检测方法面临标准化挑战。对于MET扩增，FISH虽被视为基准检测手段，但其判读阈值的实验室间差异以及主观性限制了结果的一致性。二代测序（NGS）技术应用日趋广泛，但其成熟度仍需通过更广泛的临床实践加以验证和提升。IHC是评估MET过表达的主要方法，尽管市场上存在多种已获批的抗体，但抗体染色性能的差异导致目前缺乏统一的判读标准[11]。因此，鉴于目前不同检测方法对于MET扩增/过表达的判读阈值仍存在显著差异，未来有必要在这些检测方法上形成更为统一和标准化的判读标准。针对EGFR-TKI耐药后的分子检测的时机，近期发布的《亚洲IV期EGFR突变非小细胞肺癌的优化管理专家意见》推荐患者在一线治疗进展后接受重复NGS检测以指导后续治疗决策[12]。2024年底问世的亚太地区首个针对第三代EGFR-TKI耐药的管理共识明确强调，所有对第三代EGFR-TKI产生耐药的患者均应接受耐药机制检测[13]，且该共识强烈建议优先采用NGS方法进行检测。在NGS不可行的情况下，最低检测要求是覆盖EGFR和MET信号通路的关键改变。共识特别指出，当NGS提示MET扩增时，其结果需通过FISH方法进行验证确认。同时，必须进行组织病理学评估，其目的在于排除小细胞肺癌转化等组织学类型转化，并明确MET蛋白过表达的状态。总之，精准诊疗，检测先行，规范化开展EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗进展后的检测，可精准筛选出能从靶向治疗中获益的患者，为患者个性化诊疗提供重要依据。总结及展望当前，EGFR突变晚期NSCLC的治疗格局已迎来革命性突破，以奥希替尼为核心的一线治疗策略显著延长了患者生存期，奠定了“精准起始”的基础；而针对关键耐药机制MET扩增的奥希替尼联合赛沃替尼方案，破解了耐药后治疗困境。这些进展共同推动肺癌靶向治疗迈入新时代。未来，随着耐药机制研究的深化、检测技术的标准化及新型联合策略的探索，EGFR突变肺癌的临床实践将进一步向个体化的目标迈进，最终实现将肺癌转化为慢性疾病的愿景。
北京大学第一医院肺癌中心北京大学第一医院肺癌专病中心，涵盖胸外科、呼吸和危重症医学科、医学影像科、放疗科、肿瘤内科、核医学科、病理科、中医科等多学科专业，以多学科会诊（MDT）为核心，为患者提供从精准诊断、个体化治疗到全面并发症管理的全周期、高水平医疗服务。肺癌专病中心汇聚顶尖的多学科专家团队，依托先进的诊疗技术和精准的个体化治疗方案，同时承接了大量国际前沿抗肿瘤新药的临床试验，致力于为每一位肺癌患者提供从早期筛查、精准诊断、规范治疗到康复随访的全生命周期、一站式高品质医疗服务。肺癌中心以满足肺癌患者临床需求为导向，持续提升临床专科能力建设，引领公立医院在肺癌诊疗领域的高质量发展。北京大学第一医院肺癌中心
专家简介
张诗杰 教授
李洪振 教授
程渊 教授
主任医师、副教授、博士生导师
参考文献：[1]Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol. 2014;9(2):154-162.
[2]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al;. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
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[7]Jänne PA, Planchard D, Kobayashi K, et al. CNS Efficacy of Osimertinib With or Without Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2024;42(7):808-820.
[8]Natalia Valdiviezo, Jhanelle E. Gray, Pasi A. Jänne,et al. FLAURA2: Impact of tumor burden on outcomes of first-line osimertinib ± chemotherapy in patients with EGFR-mutated advanced NSCLC . 2024 WCLC. Abstract MA12.04.
[9]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南（2025年）
[10]Lu S, Wang J, Yang N, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.
[11]陈军, 韩宝惠, 胡毅, et al. MET异常NSCLC诊疗专家共识(2025版)[J].中国肺癌杂志,2025,28(2):81-94.
[12]Chang GC, Kapoor A, Lee CK, et al. Optimizing management of stage IV EGFR mutant non-small cell lung cancer in Asia: An expert opinion. Int J Cancer. Published online June 14, 2025.
[13]Zhou Q, Zhao H, Lu S, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance. Lancet Reg Health West Pac. 2024;53:101260.
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