多原发肿瘤诊治中国专家共识（2024版）

作者：

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专业委员会

陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会

文章来源：中华消化外科杂志, 2024, 23(10)

摘要

多原发肿瘤（MPNs）指机体同时性或异时性发生≥2个彼此无关的原发恶性肿瘤，可分别来源于同一器官、成对器官，同一系统的不同部位，不同系统的不同器官。MPNs的发生不取决于时间，每个原发肿瘤独立起源，而非侵袭、复发或转移。MPNs发病率较低，发病因素、机制目前尚不清楚。临床上通常将MPNs分为同时性和异时性2类，其发生部位广泛而多样。充分排除第一原发肿瘤转移是MPNs临床诊断面临的最大挑战，且准确的临床分期亦存在难度。目前，MPNs治疗无统一标准，亦无规范或指南可遵循，通常需开展多学科团队讨论，综合考虑肿瘤本身因素、患者体能状态及意愿，实施以手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等为主的综合治疗策略。MPNs患者预后生存情况、影响预后相关因素目前均无定论，不同文献报道存在较大差异。MPNs较难开展前瞻性临床研究，因难以准确预测第一原发肿瘤患者发生MPNs。中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专业委员会和陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会组织全国相关领域专家制订《多原发肿瘤诊治中国专家共识（2024版）》，旨在为肿瘤临床医师诊断和治疗MPNs提供参考。

多原发肿瘤（multiple primary neoplasms，MPNs）相较于其他常见肿瘤而言，发病率较低，美国第二原发肿瘤在所有肿瘤中的占比为9.3%，在欧洲国家该占比为6.3%，而在中国该占比为0.60%~2.67%［ 1 ］ 。近年来，随着医疗技术的进步，长期生存的第一原发肿瘤患者明显增多，因此，MPNs发病率亦呈升高趋势。目前，MPNs的发病因素、发生机制尚不十分清楚。无论是同时性MPNs，还是异时性MPNs，完全排除第一原发肿瘤转移是临床诊断面临的最大挑战，且准确的临床分期亦存在一定难度。对于MPNs，尚无标准治疗方案，亦无规范或指南可遵循。因此，中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专业委员会和陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会组织全国相关领域专家制订《多原发肿瘤诊治中国专家共识（2024版）》（以下简称本共识），旨在为肿瘤临床医师诊断和治疗MPNs提供参考。本共识证据级别分级见 表1 。

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证据级别

描 述

1类 统一的专家意见，且基于高水平的证据 2A类 统一的专家意见，且基于较低水平的证据，包括临床试验 2B类 专家意见存在一定分歧，但大部分专家意见一致，也基于较低水平的证据，包括临床试验 3类 专家意见存在明显分歧，但适于推荐建议

表1共识证据级别分级

Table 1Evidence level classification in the consensus

一、概述

（一）基本概念

本共识中对于MPNs的相关定义见 表2 。

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名 称

定 义

备 注

多原发肿瘤

指机体同时性或异时性发生≥2个彼此无关的原发性恶性肿瘤，可分别来源于同一器官、成对器官，不同系统的不同器官，同一系统的不同部位

本共识所提多原发肿瘤指多原发恶性肿瘤，不包括良性肿瘤

同时性多原发肿瘤

指≥2个原发性肿瘤明确诊断的间隔时间≤6个月

该诊断仅指组织病理学诊断，不包括脱落细胞学诊断

异时性多原发肿瘤

指≥2个原发性肿瘤明确诊断的间隔时间>6个月

同时性甲状腺内多原发癌

指具有多种癌成分，且病灶局限于甲状腺内的癌，可分为2种类型。

Ⅰ型：不同组织学类型的癌分别独立存在于一侧或双侧甲状腺，中间间隔正常甲状腺组织；

Ⅱ型：同一个病灶中存在2种不同组织学类型的癌

甲状腺内，同侧或双侧同时性发生组织学类型不同的恶性肿瘤

双侧原发性乳腺癌 指双侧乳腺同时性或异时性发生独立的原发性乳腺癌 不包括对侧乳腺癌转移 肺内多原发肿瘤 指单侧或双侧肺同时性或异时性发生≥2个彼此独立的原发性肿瘤 组织病理学分型包括腺癌、鳞癌、大细胞癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞癌，或组织病理学分型不明的肿瘤，不包括软组织恶性肿瘤、淋巴瘤（如黏膜相关性淋巴瘤）、黑色素瘤等 消化道内多原发肿瘤 指食管、胃、小肠、结直肠同时性或异时性发生≥2个彼此独立的原发性肿瘤 发生于消化道系统不同器官的多原发肿瘤，不包括发生于消化道系统外的肿瘤 同时性结直肠内多原发肿瘤 指结直肠内同时性或异时性发生≥2个彼此独立的原发性肿瘤 不包括发生于结直肠外的肿瘤 胃内多原发肿瘤 指胃内不同部位发生≥2个彼此独立的原发性肿瘤 不包括发生于胃外的肿瘤

表2共识对于多原发肿瘤的相关定义

Table 2Related definition of multiple primary neoplasms in the consensus

MPNs在不同文献中有包括“多原发癌”“多重癌”等名称，1961年，Moertel等［ 2 ］ 将MPNs分为同时性和异时性MPNs 2类。目前该分类方法已被众多学者所采用，广泛应用于MPNs的诊断与治疗。第3版《国际疾病分类肿瘤分册》指出：MPNs的存在不取决于时间，每个原发肿瘤独立起源，而非由其他肿瘤侵袭、复发或转移导致，可能涉及不同的器官、系统［ 3 ］ 。《多原发恶性肿瘤的确定及编码》中确定MPNs的要点包括（1）≥2个恶性肿瘤。（2）各个肿瘤之间彼此独立，都呈原发性。（3）与发生时间没有关系［ 4 ］ 。

（二）流行病学

1.发病情况

由于来源于不同国家、不同地区的研究者在不同时间段对于MPNs的认识、诊断水平、统计学方法等存在差异，关于MPNs发病率的报道呈现出较大差异 ［ 5 ］ 。美国关于1975—2001年900多万肿瘤患者调查结果显示：MPNs在所有肿瘤中的占比为7.9%［ 6 ］ 。2006年，何建军［ 7 ］ 的研究结果显示：中国MPNs在所有肿瘤中的占比为0.60%~2.67%。2009年，欧洲1项多中心研究纳入2 919 023例恶性肿瘤，其中MPNs为183 683例，占比为6.3%，在意大利该占比为0.4%，而在冰岛该占比为12.9%［ 8 ］ 。2011年，美国监测、流行病学和最终结果数据库研究结果显示：美国第二原发肿瘤在所有肿瘤中的占比为9.3%（60 271/647 672）［ 9 ］ 。

随着近10年来基础医学与临床医学的快速发展，第一原发肿瘤患者的生存时间不断延长，与普通人群比较，该类人群发生第二、三原发肿瘤的风险更高。目前，MPNs发病率呈升高趋势，近5年我国报道MPNs的发病率为1.02%~37.25% ［ 10 , 11 ］ 。通常情况下，MPNs以双原发肿瘤为主，三原发肿瘤较少，≥四原发的肿瘤罕见［ 12 ］ 。Sprøgel和Karkov［ 13 ］ 曾报道五原发肿瘤的个案。2015年，Zhao等［ 14 ］ 报道1例八原发肿瘤的个案。2018年，Arakawa等［ 15 ］ 报道1例男性患者于67~73岁之间发生九原发肿瘤。

2.发病间隔时间

在所有MPNs中，同时性MPNs的占比为20%，而异时性MPNs的占比为80% ［ 15 ］ 。对于异时性MPNs，第一原发肿瘤与第二原发肿瘤的发病间隔时间为5~10年［ 16 ］ 。有研究结果显示：第一原发肿瘤发病后的1~3年是第二原发肿瘤的发病高峰期，且在第1年的发病率相对更高［ 17 , 18 ］ 。

1项为期9年的回顾性研究纳入855例MPNs，结果显示：第一原发肿瘤与第二原发肿瘤的发病间隔时间为3.75年，且患者中异时性MPNs的占比>50%，而这部分患者中，第二原发肿瘤发生于第一原发肿瘤诊断后31个月内的占比为50% ［ 19 ］ 。有研究结果显示：第一原发乳腺癌确诊后的1~5年是MPNs发生的高风险期［ 20 ］ 。但是Brown等［ 21 ］ 针对1985—1988年意大利都灵376 825例乳腺癌的研究结果显示：第一原发乳腺癌患者于确诊后的第8~9年是第二原发肿瘤的发病高峰期。

3.发生部位

超过80%的MPNs患者中，肿瘤可发生于不同的系统和器官，而第二、三等原发肿瘤与第一原发肿瘤发生于同一组织或器官的占比约为13.2%，此外，有3.8%的第二原发肿瘤起源于第一原发肿瘤的邻近组织或器官［ 22 ］ 。在欧洲国家或美国，皮肤、膀胱、前列腺和甲状腺发生MPNs的概率较高，膀胱癌常伴发肺癌，乳腺癌常伴发甲状腺癌、妇科肿瘤和消化道肿瘤［ 23 ］ Aleman等［ 24 ］ 的研究结果显示：MPNs中，肿瘤位于头颈部、食管胃肠道、肺部的占比分别为23%~42%、15%~43%、5%~26%。Giardiello等［ 25 ］ 的研究结果显示：第一原发肿瘤的好发器官排序依次为子宫、乳腺、食管、肺，第二原发肿瘤则为肺、食管、乳腺、子宫、直肠。中国、日本、韩国、马来西亚、印度等亚洲国家MPNs的好发部位基本相同，以消化道、乳腺、生殖系统等多见［ 26 ］ 。实体瘤患者发生第二原发血液系统肿瘤包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞白血病［ 27 ］ 。王艳峰等［ 28 ］ 分析恶性实体瘤患者发生第二原发血液系统肿瘤的研究结果显示：常见为淋巴瘤和髓系白血病。第一原发肿瘤为头颈部鳞癌的患者发生第二原发肿瘤的概率较高，该类患者每年在发生第二原发肿瘤患者中的占比为2.0%~6.0%，20年累计发生率可达36.0%，其中第一原发肿瘤为下咽癌、口腔癌患者发生第二原发肿瘤的风险最高，常见发病部位为肺［ 29 , 30 , 31 , 32 ］ 肺内MPNs指单侧或双侧肺同时性或异时性发生≥2个组织病理学性质相同或不同、非转移性、独立的原发性肿瘤。早在1924年，就有关于肺内同时性MPNs的报道［ 33 ］ 。近年来，随着影像学技术（如PET/CT）的发展，肺内同时性MPNs检出率不断提高［ 34 ］ 。Creach等［ 35 ］ 的研究结果显示：肺内MPNs发病率为5%~6%，肺内同时性MPNs发病率为1.1%~3.1%。王亚龙和王永岗［ 36 ］ 的研究结果显示：中国肺内同时性MPNs发病率为0.2%~2.0%。

（3）肺癌与肺外器官MPNs

此类患者以肺癌为第一原发肿瘤，其发生的第二、三等原发肿瘤主要为上呼吸道癌、乳腺癌、食管癌、结直肠癌、胃癌、宫颈癌、淋巴瘤等，但总体上临床少见［ 37 ］ 。近年来，随着第一原发肿瘤为乳腺癌患者的生存时间不断延长，该类患者发生第二、三等原发肿瘤的风险升高［ 38 ］ 。Molina-Montes等［ 39 ］ 的Meta分析结果显示：女性乳腺癌患者发生第二原发肿瘤的概率较正常人群高17%。而另1项研究指出：上述数据在绝经前女性群体中呈上升趋势［ 40 ］ 。Jobsen等［ 41 ］ 的研究结果显示：乳腺癌相关的MPNs发生率为4.1%~16.4%。Wei等［ 42 ］ 的研究结果显示：乳腺癌相关的MPNs发生率为0.73%~11.70%。而范黎等［ 43 ］ 的研究结果显示：中国乳腺癌相关的MPNs发生率为2.6%~8.79%。乳腺癌患者发生第二原发肿瘤的常见部位有对侧乳腺、甲状腺、肺、子宫内膜、卵巢、肾脏等，也有黑色素瘤、淋巴瘤、白血病等［ 44 ］ 对侧乳腺癌是乳腺癌最常见的第二原发恶性肿瘤，乳腺癌患者5年内发生第二原发乳腺癌的风险可升高3~4倍，单侧乳腺癌发生对侧第二原发乳腺癌的概率为2%~12%，是健康人群乳腺癌发生概率的2~6倍Lee等［ 47 ］ 的研究结果显示：乳腺癌发生乳腺外第二原发肿瘤的概率为2.02%。Joseph等［ 48 ］ 的研究结果显示：乳腺癌发生第二原发甲状腺癌的风险升高1.59倍（95%CI为1.28~1.99），相较于发生其他第二原发肿瘤的概率增加17%。王成锋等［ 49 ］ 的研究结果显示：女性乳腺癌发生生殖系统第二原发肿瘤（子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌）在乳腺癌相关MPNs中的占比为34.78%~49.49%。Evans等［ 44 ］ 的研究结果显示：乳腺癌患者发生第二原发肺癌的相对危险度为1.4~1.7。瑞典学者基于其他国家癌症登记处数据库开展的1项纳入1961—2010年女性乳腺癌人群的前瞻性队列研究结果显示：乳腺癌患者发生原发性结直肠癌的标准化发病率为1.59，发生风险较普通人群升高1倍［ 50 ］ 日本与中国的消化道肿瘤发生率均较高，消化道肿瘤相关MPNs的发生率在所有MPNs中排名首位，其中以食管癌、胃癌、结直肠癌相关MPNs较为常见［ 51 ］ 食管癌相关MPNs包括食管内与食管外同时性或异时性MPNs，发生率为9.5%~21.9%［ 52 ］ 。食管内MPNs好发于食管中下段，36%的异时性多原发食管鳞癌可位于第一原发肿瘤的同一节段，病灶集中于食管中段、食管胃结合部和胃上1/3胃体部［ 53 ］ 。食管外MPNs好发于头颈部和胃［ 54 ］ 。Otowa等［ 52 ］ 对273例手术切除的食管癌患者进行回顾性分析，结果显示：常见食管外MPNs的部位为咽喉部和胃。

②胃癌相关MPNs

黄项武等［ 55 ］ 的研究结果显示：胃癌相关MPNs的发生率为0.35%~2.40%，以双原发肿瘤多见，第三、四原发肿瘤较为少见。李小毅等［ 56 ］ 的研究结果显示：同时性或异时性胃癌相关MPNs发生于胃外的肿瘤病灶以结直肠癌较常见，占比为27.43%，其次为肺癌，占比为15.04%。

③结直肠内MPNs

有研究结果显示：结直肠内MPNs在结直肠癌中的占比为2%~10%，其中同时性多原发结直肠癌的占比为52%，异时性多原发结直肠癌占48%［ 57 ］ 。Arai等［ 58 ］ 的回顾性研究结果显示：>65岁的大肠癌患者发生结直肠内MPNs，经手术确诊的占比为8.6%，经尸检确诊的占比为9.4%。结直肠内MPNs的发生部位以直肠、乙状结肠、升结肠较为常见。

④结直肠外MPNs

结直肠癌发生结直肠外MPNs在临床上较为少见。Lee等［ 59 ］ 回顾性分析758例结直肠癌患者的研究结果显示：33例发生结直肠外MPNs，其中21例为异时性MPNs，12例为同时性MPNs，多数为第二原发肿瘤，发生>3个肿瘤的患者仅有2例，第二原发肿瘤中，胃癌的占比为36.4%，甲状腺癌的占比为15.1%，前列腺癌的占比为15.1%，食管癌的占比为6.0%。

⑤原发性肝癌相关MPNs

第一原发肿瘤诊断为原发性肝癌的患者发生第二原发肿瘤的概率仅为1%，赵岩等［ 60 ］ 回顾性分析56例肝细胞癌合并肝外MPNs的研究结果显示：24例为同时性MPNs，32例为异时性MPNs，多原发部位常见为胃和结直肠。

（6）第一原发肿瘤为淋巴瘤

Brennan等［ 61 ］ 统计分析109 451例包括非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin′s lymphoma，NHL）MPNs患者的研究结果显示：NHL作为第一原发肿瘤时，第二原发肿瘤总风险率升高47%，唇癌、舌癌、口咽癌、胃癌、小肠癌、结肠癌、肝癌、鼻腔癌、肺癌、软组织肿瘤、皮肤黑色素瘤、非黑色素瘤的皮肤癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin′s lymphoma，HL）、淋巴细胞白血病和髓系白血病等。乳腺癌是HL患者常见第二原发肿瘤，Schaapveld等［ 62 ］ 针对3 905例初始治疗结束5年后HL患者中位随访19.1年的研究结果显示：第二原发肿瘤为乳腺癌的患者占比为20.4%，其中女性患者占比为40.5%。Nakamura等［ 63 ］ 报道与NHL相关的10例同时性双原发肿瘤患者中，常见的发生部位为胃和结肠。

（7）其他第一原发肿瘤

第一原发肿瘤为前列腺癌的患者，其第二原发肿瘤多为膀胱癌、甲状腺癌，而第一原发肿瘤为膀胱癌的患者，其第二原发肿瘤多为肺癌、前列腺癌［ 64 ］ 。此外，第一原发肿瘤为宫颈癌的患者，其第二原发肿瘤多为乳腺癌、肺癌［ 65 ］ 。第一原发肿瘤为子宫内膜癌的患者，其第二原发肿瘤多为结直肠癌，其中部分肿瘤患者表现为Lynch综合征（Lynch syndrome，LS）。

4.性别、年龄与MPNs

［ 66 ］ 开展1项单中心10年回顾性研究，发现MPNs发病与年龄相关，年龄越大，发病率越高，其中50~60岁为高发年龄段，而≥60岁的人群中，MPNs的比例为1/3；MPNs患者的中位年龄为59岁；首次被诊断患有肿瘤的60~69岁患者中，10年内发生第二原发肿瘤的累积风险可达13%。值得注意的是，当第一原发肿瘤为乳腺癌时，年轻患者发生第二原发肿瘤的风险会升高，Rubino等［ 67 ］ 开展1项以年龄分组的研究结果显示：≥50岁的第一原发乳腺癌患者中，其发生第二原发肿瘤的风险低于［ 39 ］ 的Meta分析结果显示：第一原发肿瘤为乳腺癌的女性患者，其发生第二原发肿瘤的概率较普通人群升高17%，而年轻女性乳腺癌患者发生MPNs的风险会进一步升高。Samadder等［ 68 ］ 开展的1项人口调查学研究结果显示：男性发生MPNs的风险高于女性。

5.发病因素

目前，MPNs的发病因素尚不清楚，一般认为第二、三原发肿瘤等与第一原发肿瘤的发病因素基本相同。基于已有的文献报道，MPNs的发病因素包括环境因素（如辐射、微生物感染等），生活方式（如吸烟、酗酒、肥胖等），内分泌因素，家族遗传因素，免疫因素，治疗因素（如放射治疗、化疗等），年龄因素等［ 69 ］ 乳腺癌合并卵巢癌通常具有家族遗传性，是由染色体显性基因突变导致，包括乳腺癌易感基因BRAC1和BRCA2［ 70 ］ 。Reiner等［ 71 ］ 的研究结果显示：对侧乳腺癌10年累积风险在无家族史的乳腺癌患者中为4.3%，在二级亲属罹患乳腺癌的患者中为6.0%，在一级亲属罹患乳腺癌的患者中为8.1%；若一级亲属发生乳腺癌时年龄［ 7 ］ 。2012年，Nature发表的1篇文章指出：乳腺癌同时性或异时性发生妇科MPNs（子宫内膜癌、卵巢癌）与雌激素、雌激素受体的变化有关［ 72 ］ 。叶岚等［ 73 ］ 的研究结果显示：宫颈癌与乳腺癌由于存在相同的雌激素受体这一危险因素，因此，两者同时发生的风险更高。尽管目前的放疗技术已有显著进步，且具有剂量低、放射野小等优点，但放疗所产生的分散或次级放射颗粒仍会升高发生MPNs风险［ 74 ］ 。由于第一原发肿瘤选择放疗后，发生第二原发肿瘤的临床现象已经被证实［ 75 ］ 。放疗导致的第二原发肿瘤通常发生于照射野内或其周围，尤其是暴露于放疗内的脑部、甲状腺、乳腺、皮肤、骨和软组织等部位［ 20 ］ 许多细胞毒性药物，包括烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂和抗代谢药物，可导致DNA-蛋白质的交联和（或）DNA断裂、细胞转化、基因突变、染色体畸变等，长期暴露于细胞毒性药物治疗的肿瘤患者因此可能发生第二原发肿瘤。郭宏霞等［ 78 ］ 的研究结果显示：三苯氧胺可促使子宫内膜细胞增殖、增生并向恶性转化，长期使用含有该成分药物的乳腺癌患者发生第二原发肿瘤的风险将显著升高。刘晨等［ 79 ］ 的研究结果显示：使用含三苯氧胺药物>2年的女性患者较未使用的女性患者其子宫内膜癌发生风险增加2.3倍，使用时间为8~9年时，该风险增加2~4倍。Angurana等［ 80 ］ 随访>4 000例乳腺癌患者的研究结果显示：使用含三苯氧胺药物患者发生子宫内膜癌的风险是未使用患者的4倍。Miyazaki等［ 81 ］ 的研究结果显示：体质量、BMI及布林克曼指数较高者易发生MPNs。Zhang等［ 82 ］ 的研究结果显示：糖尿病或糖耐量异常、肥胖的女性易发生子宫内膜癌、结直肠癌。MPNs好发于第一原发肿瘤的病变部位或成对器官，以及第一原发肿瘤所在的器官或系统，当消化道和呼吸道受到吸烟、饮酒等致癌因素刺激时，会升高发生MPNs的风险。

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指南与共识|多原发肿瘤诊治中国专家共识（2024版）

参考文献【略】

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