神经元怎么“选朋友”？研究揭示一项跨层级、跨区域的连接规则

本文来源：brainnews

探索神经元的连接方式与功能响应之间的关系，是理解大脑如何进行信息处理的核心问题。以往研究已经发现，在小鼠初级视觉皮层中，具有相似反应特性的兴奋性神经元更可能彼此形成突触连接。然而，这一“同类相连”的原则是否适用于更大尺度的皮层区域和层级网络，仍是未解之谜。

近期发表在 Nature 的一项研究借助迄今为止规模最大的功能-结构一体化脑连接组数据集（MICrONS），对小鼠视觉皮层中多个脑区和层级的神经元连接模式进行了系统分析。研究发现：无论是局部连接、跨层连接还是反馈连接，相似功能的神经元之间普遍更倾向于建立突触联系。这一发现首次验证了“同类相连”原则在视觉系统多个层级中的普适性。此外，研究团队还借助“数字孪生”模型，将神经元的反应属性拆分为“特征调谐”（响应内容）与“空间调谐”（感受野位置）两部分，并发现仅“特征调谐”能有效预测微观层面的突触连接。这表明，大脑的连接不仅受物理结构影响，更深层地嵌入了对信息处理的偏好。更进一步，研究还揭示了一个“高阶连接规则”：下游神经元群体的整体功能相似性，超过了单对神经元之间的相似程度。

结果一：构建“功能-结构一体化”的视觉皮层连接图谱：13,952个神经元的跨尺度配对

研究团队利用MICrONS项目中采集的功能连接组数据，通过在表达GCaMP6s的清醒小鼠中进行双光子钙成像，记录了超过11万条神经元功能反应信号，并结合自然和参数化视觉刺激构建了对应的数字孪生模型，从而在体外精准表征神经元的功能属性。随后，研究者对同一脑区进行了超高分辨率的电子显微成像（4 × 4 × 40 nm³）及三维重建，自动识别突触并划分前突触与后突触神经元。通过对两类数据集的空间对齐与人工校对，最终实现了13,952个兴奋性神经元的功能-结构配对，并构建了包含148个前突触神经元及4,811个后突触神经元的高质量连接图谱。该跨尺度、多模态的整合策略，为深入分析皮层内及皮层间的连接规律奠定了坚实的数据基础。

图1：MICrONS数据集概览

结果二：功能相似性指导连接形成：跨尺度验证“功能趋同连接”规则

研究团队利用MICrONS数据集，通过三类对照分析方法（突触连接对、ADP对及同区域非ADP对），系统性比较了不同空间尺度上神经元功能相似性（由双光子数据训练的数字孪生模型推算的信号相关性）与其结构连接模式之间的关系。在轴突尺度上，发现具备轴突-树突接近（ADP）关系的神经元对，其功能相似性显著高于同区域非ADP对，提示轴突更倾向于接近功能相似的靶点。在突触尺度上，功能相似的神经元之间更可能在ADP基础上形成真实突触连接，并呈现出与共行距离（Ld）成比例增强的信号相关性，显示出连接概率随功能相似性呈梯度上升趋势。此外，进一步分析显示，功能相似性不仅与突触形成概率正相关，还与突触数量（多重连接）和体积（突触强度 proxy）呈正相关，支持“Hebbian样可塑性机制”在功能趋同神经元间强化连接的假说。综上，该结果揭示了从轴突路径选择到突触形成和加强，功能相似性在多尺度上均参与并指导皮层连接图谱的构建。

图2：功能反应高度相关的神经元更倾向于形成突触连接

结果三：功能相似性机制分化：轴突共行与突触连接受不同功能特征维度调控

研究者基于数字孪生模型提供的因子化功能表征框架，将每个神经元的功能特性分解为空间位置（RF中心）与特征权重（响应调谐）两个维度，分别计算神经元对在这两类特征上的相似性，并结合ADP分析和突触连接数据探究其与结构连接的关系。结果显示，在具有至少一个ADP的神经元对中，共行距离（Ld）越长，其在特征调谐和RF位置上的相似性也越高，说明轴突倾向于投射至功能属性（“what”和“where”）相似的靶点区域，提示发育指导或选择性稳定机制可能共同作用。然而，在突触尺度上，仅特征相似性（而非RF空间位置相似性）与突触连接概率、突触多重性及突触裂隙体积显著正相关，尤其是在V1区域，RF位置相似性甚至与突触连接呈负相关。这一结果揭示了结构连接形成机制在不同尺度上的分化特性：轴突路径可能由多维功能特征共同指导，而突触形成更可能受Hebbian型机制调控，优先强化功能调谐相似的神经元间的连接。

图3：特征权重相似性比感受野中心距离更能准确预测突触连接的选择性

结果四：Like-to-like规则在皮层层间与区域间广泛适用，但在突触尺度下对视网膜拓扑的选择性消失

研究者将“功能相似性”细化为信号相关性、特征权重相似性和感受野（RF）中心距离三类指标，并将其与神经元连接性之间的关系，分别在V1与高级视觉区（HVA），以及皮层的L2/3、L4和L5层级之间进行系统分析（图4）。结果表明，在轴突尺度上，三种功能相似性指标均显示出广泛的like-to-like连接趋势，而在突触尺度上，仅信号相关性和特征权重相似性仍表现出显著的like-to-like效应，RF位置的空间接近性对突触连接的预测力则完全消失。该结果通过广义线性混合模型（GLMM）控制了个体基线差异（如Ld、突触率和信号相关性），并在不同模型性能分位数中验证了结果的稳健性。这一发现表明，轴突路径可能在更早阶段由多维功能相似性（包括空间位置）指导，而突触连接更依赖于特征调谐的相似性，进一步强调了突触选择性形成机制在层间与区域间连接中的一致性与特异性。

图4：功能相似性驱动的连接规律在大脑不同区域、皮层不同层级和不同的调谐特征指标之间广泛存在但有所差异

结果五：共享输入的下游神经元功能相似性超过传统like-to-like规则预测，揭示更高阶的功能连接结构

为检验视觉皮层连接是否仅遵循pairwise like-to-like原则，研究者构建了一个基于实测数据的模拟网络模型，在其中引入了神经元对间功能相似性（信号相关性、特征权重相似性和RF位置距离）与突触连接概率之间的经验关系，并使用Poisson线性混合效应模型来预测任意两个神经元之间的突触数量（图5b）。该模型成功重现了连接神经元之间的功能相似性分布，说明它准确捕捉到了数据中观察到的pairwise连接规则。在此基础上，研究者进一步计算了真实MICrONS数据集中共接收同一前突触神经元输入的所有下游神经元之间的平均功能相似性，结果发现该相似性显著高于模型预测（图5c）。该结果在轴突和突触两个尺度、四种投射类型中的三种均成立，表明在pairwise规则之外还存在更高阶的功能组织原则，即共享输入的下游神经元群体具有更强的功能趋同性，提示可能存在聚集性输入或非线性整合机制参与调控。

图5：共享同一前突触输入的神经元之间的功能相似性高于成对like-to-like连接规则所预测的水平

结果六：循环神经网络中的like-to-like连接自发出现并具有功能意义

为了探讨like-to-like连接是否具有功能意义并具备一定的通用性，研究者训练了一个简单的循环神经网络（vanilla RNN）完成图像分类任务（图6a），并在训练前后分析网络中神经元之间的功能相似性与连接模式变化。结果发现，训练后的RNN中神经元之间的like-to-like连接显著增强，表现为高信号相关性的神经元之间更倾向于形成连接，且整体信号相关性的分布出现类比于生物数据的变化（图6b,c）。进一步，通过消除训练后的网络中的like-to-like连接（而非随机连接），模型性能显著下降（图6d），说明这些连接对任务执行具有重要功能作用。此外，训练后的RNN中也观察到了与生物数据一致的共享前突触来源的下游神经元之间的功能相似性增强（图6e），进一步支持like-to-like连接不仅自然出现，而且在信息处理中具有潜在的计算优势。

图6：在循环神经网络（RNN）中观察到功能相似的神经元更倾向于相互连接（Like-to-like connectivity）

总结

本研究利用MICrONS多区脑图谱数据，结合深度学习神经预测模型，系统揭示了小鼠视觉皮层中功能相似的兴奋性神经元更倾向于形成连接（like-to-like connectivity），该规律跨层、跨区甚至在回馈通路中均适用。同时，研究还发现共享前突触输入的神经元具有更高的功能相似性，提示存在超越成对连接的更高阶功能组织原则。这些发现为理解神经电路中结构与功能的对应关系提供了新视角。

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参考文献

Ding Z, Fahey PG, Papadopoulos S, Wang EY, Celii B, Papadopoulos C, Chang A, Kunin AB, Tran D, Fu J, Ding Z, Patel S, Ntanavara L, Froebe R, Ponder K, Muhammad T, Bae JA, Bodor AL, Brittain D, Buchanan J, Bumbarger DJ, Castro MA, Cobos E, Dorkenwald S, Elabbady L, Halageri A, Jia Z, Jordan C, Kapner D, Kemnitz N, Kinn S, Lee K, Li K, Lu R, Macrina T, Mahalingam G, Mitchell E, Mondal SS, Mu S, Nehoran B, Popovych S, Schneider-Mizell CM, Silversmith W, Takeno M, Torres R, Turner NL, Wong W, Wu J, Yin W, Yu SC, Yatsenko D, Froudarakis E, Sinz F, Josić K, Rosenbaum R, Seung HS, Collman F, da Costa NM, Reid RC, Walker EY, Pitkow X, Reimer J, Tolias AS. Functional connectomics reveals general wiring rule in mouse visual cortex. Nature. 2025 Apr;640(8058):459-469. doi: 10.1038/s41586-025-08840-3. Epub 2025 Apr 9. PMID: 40205211; PMCID: PMC11981947.