ATS2025新观察丨IPF及ILD领域在诊治等方面有这些令人鼓舞的研究

美国胸科学会（ATS）年会于2025年5月16-21日在旧金山召开。在今年的年会中专设了“ILD and IPF Lineup at ATS 2025”部分，重点探讨间质性肺疾病（ILD）与特发性肺纤维化（IPF）的最新研究进展与临床思考。因此，本文也从ATS 2025的摘要出发，梳理部分ILD领域的最新进展。

机制 – 细胞和分子层面的研究推动ILD精准诊疗

肺纤维化过程中的细胞变化是机制研究的重点。早期IPF的特征是肺泡微环境中上皮细胞和内皮细胞群体的显著变化。与对照组相比，早期IPF患者的AT1和AT2细胞比例显著下降，并出现了异常的基底样细胞（TP63, CDH2, MMP7, CTSE阳性）以及介于AT1、AT2和异常基底样细胞之间的中间表型细胞。与疾病终末期样本相比，早期IPF患者的肺泡中间细胞比例增加，而异常基底样细胞比例减少。AT2细胞比例与肺功能下降呈负相关。此外，内皮细胞群体也发生了显著变化，包括气细胞的丢失和COL15静脉细胞的出现。这些发现通过单核和空间转录组学分析得到了证实，表明即使在肺功能正常的患者中，IPF早期也已存在疾病的关键分子和细胞特征[1]。

图1：早期IPF/ILD及对照组的细胞分辨率空间转录组学与单核RNA测序结果[1]

间质性肺异常（ILA）与肺功能轨迹之间的关系以及全身炎症在发病机制中的潜在作用是目前探索的热点方向之一。一项研究显示，生命过程中FVC的更大下降与第25年（Y25）时更高的ILA几率相关（校正后OR 1.96 [95%CI 1.48, 2.61] 每先前20年观察期内PPFVC下降10%），全身炎症增加也与Y25时更高的ILA几率相关（校正后OR 1.28 [95%CI 1.07, 1.52] 每先前25年观察期内logCRP增加1 SD）。这些结果提示，终生功能下降和全身炎症在50岁左右ILA的发生发展中可能发挥作用[2]。

图2：第25年，队列人群无ILA的比例、ILA的患病率以及Y25-Y35的ILA发病率[2]

自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）患者是否受益于免疫调节治疗，以及与IPF的分子区别是一个临床挑战。一项对IPAF和IPF患者支气管肺泡灌洗液（BALF）进行的蛋白质组学分析发现，IPAF患者与IPF患者相比，肺微环境中124种蛋白质表达增加，75种蛋白质表达减少。差异表达蛋白的通路分析揭示了与炎症过程相关的通路，如补体级联、急性期反应和清道夫受体信号传导，提示存在独特的免疫特征。这些发现支持IPAF代表了特发性ILD中的一个重要区别，其肺微环境中的自身炎症蛋白表达升高，可能提示对免疫调节疗法有潜在反应[3]。

图3：间质性肺炎伴自身免疫特征（PAF）患者与特发性肺纤维化（IPF）患者支气管肺泡灌洗液（BALF）中差异表达蛋白情况的火山图

诊断 – ILD的准确和早期诊断对实现早期干预至关重要

基因组分类器（Genomic Classifier）此前已有报道被探索用于预测ILD的疾病进展。一项研究发现，基因组分类器阳性与FVC随时间显著下降相关（-85.7cc/年，p=0.015），尽管在调整基线定量纤维化评分后关联性减弱（-85.5cc/年，p=0.0528）。然而，当疾病进展以定量纤维化评分衡量时，基因组分类器的状态并未显示出显著进展[4]。

电子鼻（eNose）传感器技术在ILD诊断中的潜力正在被验证。一项国际多中心研究旨在验证eNose作为ILD诊断工具的用途，通过分析纤维化性ILD患者的呼吸谱。初步结果显示，该技术可以区分IPF患者与其他五种纤维化性ILD患者的呼吸谱，在测试集中区分IPF与非IPF fibrotic ILD的AUC为0.92，区分IPF与CHP的AUC为0.91，区分IPF与CTD-ILD的AUC为0.95。这表明eNose作为ILD筛查和准确诊断工具具有很高的潜力[5]。

图4：电子鼻的实验组及对照组呼吸特征的差异

定量影像分析（QIA）方法旨在实现ILA或ILD诊断的量化。一项研究在肺癌筛查（LCS）人群中评估了ILA的患病率和特征。研究使用了放射科医生报告和QIA方法来识别ILA，发现放射科医生报告的ILA患病率为5%，而使用QIA评估时，ILA的患病率在8%-32%之间变化。放射科医生报告和QIA评估的ILA都与TLC的可检测差异相关，这种差异可能先于症状和临床诊断出现[6]。

人工智能（AI）在ILD诊断中的应用日益广泛。Fibresolve是首个获得FDA授权专门用于肺病辅助诊断的AI技术，于2024年进入临床使用。该系统使用软件和AI评估CT影像中超出标准普通间质性肺炎（UIP）特征的模式，作为IPF诊断的辅助手段，识别与IPF相关的模式并将其与非IPF ILD区分开来。初步临床使用数据显示，该数字测试的技术完成率为100%，阳性率为39.1%[7]。

一项小型研究假设AI分类器可以利用HRCT和肺部超声（LUS）的人工注释来预测ILD患者的疾病严重程度。结果显示，单独使用LUS注释或HRCT注释的模型预测FVC严重程度的准确率为33%，而结合LUS和HRCT数据的模型准确率提高到50%。对于DLCO严重程度的预测，结合数据也达到了66%的准确率。这提示，结合LUS和HRCT数据可以提高预测PFT ILD严重程度的准确性[8]。

图5：基于AI的多模式结合诊断肺纤维化的过程示意图[8]

一个基于深度学习的PF评分模型在验证集中显示出与定量肺纤维化（QLF）高度一致（CCC 0.87），对于容积CT扫描，中位计算时间少于2分钟。该模型的速度和与QLF的高度一致性表明它可以作为一个有效的筛查工具，实现更快速的PF病例识别和及时转诊[9]。

中国学者在人工智能系统的应用也取得了长足进展。一项中国的多中心研究构建了一个基于AI系统和多模态数据的预后模型。研究确定了四个重要变量：D-二聚体、FVC、TLC和直接胆红素。在结合影像数据和AI系统后，预后模型的性能得到提升，1至3年生存率的AUC有所增加[10]。

图6：基于AI系统和多模态数据的预后模型[10]

治疗 – 传统药物持续研究与新型药物不断探索的结合

ILD的治疗仍然是一个活跃的研究领域，现有药物的优化和新药的开发正在进行。

作为传统药物，脉冲剂量皮质类固醇是AE-IPF的主要治疗方法，但剂量方案差异很大。一项研究利用工具变量分析评估了AE-IPF患者接受脉冲剂量（≥250 mg/天）与较低剂量皮质类固醇治疗的关联。结果显示，总体而言，脉冲剂量皮质类固醇的使用未观察到显著的益处或伤害。然而，在入住ICU/中间护理单元的患者中，接受脉冲剂量的患者死亡或出院至临终关怀的风险增加（RD 26.3%，95% CI 10.1%-42.6% vs 病房单元 0.1%，p=0.009）[11]。

图7：脉冲剂量激素与预后间的关联

尽管已上市十余年，但吡非尼酮在纤维化中的探索从未停歇。一项回顾性研究评估了吡非尼酮在PPF患者中的疗效和安全性。显示吡非尼酮在真实世界临床实践中，在PPF患者中具有减缓FVC下降的潜力，通过广义线性混合模型（GLMM）调整后显示与对照组相比，吡非尼酮组可以显著延缓FVC下降。吡非尼酮在PPF患者中的不良事件与先前IPF报告的相似，多为轻度[12]。

图8：经广义线性混合模型（GLMM）调整后的FVC对比结果

作为IPF治疗的经典药物，吡非尼酮的改良剂型一直是国外药物研发的重要方向。吸入型吡非尼酮 (AP01) 是一种优化用于吸入的吡非尼酮新剂型。ATLAS Phase 1b试验评估了AP01在IPF患者中的安全性和耐受性，随后开展了AP01-005开放标签扩展（OLE）研究[13,14]。长期随访数据（最长达240周）显示，AP01在开放标签治疗的长期过程中似乎具有持续的疗效和稳定的安全性。总体不良事件发生率相似，长期随访期间未报告新的安全信号[13]。一项使用深度学习图像分析对ATLAS Phase 1b试验数据的分析显示，较高剂量（100mg BID）AP01的患者在36周时肺容积下降更小，在24周时纤维化进展减少。这提示AP01在IPF患者中存在剂量依赖性效应[14]。

一项评估肌腱滑膜炎后闭塞性细支气管炎综合征（BOS）患者长期使用吡非尼酮的研究发现，长期使用吡非尼酮是安全、可耐受的，并可能有助于改善纵向肺功能。63%的参与者耐受了推荐剂量，没有药物相关的安全问题。吡非尼酮治疗后，FEV1占预计值的百分比（ppFEV1）的轨迹显著改善（P=0.00267）。定量CT（qCT）分析显示，应答者上叶的qCT指标更健康，正常肺百分比更高（61.2 versus 41.0%, P=0.002），空气潴留百分比更低（16.5 versus 35.2%, P=0.005）[15]。

图9：吡非尼酮治疗前后ppFEV1随时间变化

除传统药物外，新型抗纤维化药物的临床试验正在进行。Wnt信号通路被认为是肺纤维化发病机制中的一个主要激活通路，其中Traf2-和NCK-相互作用激酶（TNIK）发挥作用。INS018-055是一种首创的TNIK抑制剂小分子药物，通过生成式AI开发，旨在靶向TNIK和纤维化通路。一项随机、双盲、安慰剂对照的IIa期研究显示，INS018-055在12周内表现出剂量依赖性的肺功能改善，最高剂量60mg QD组的平均用力肺活量（FVC）较基线改善98.4ml，而安慰剂组平均下降20.3ml[16]。

图10：INS018-055不同剂量下FVC变化值对比

TAS-115 (Pamufetinib) 是一种口服抗纤维化酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制PDGFR、CSF1R和VEGFR的活性发挥作用。一项Phase 2b随机临床试验在接受过现有抗纤维化治疗（nintedanib或pirfenidone）后仍表现出疾病进展的慢性纤维化性ILD（CF-ILD）患者中评估了TAS-115单药治疗的剂量反应。结果显示，TAS-115在接受了标准抗纤维化治疗后仍进展的CF-ILD患者中，相较于对照组，并未减缓FVC下降。然而，TAS-115的安全性被认为是可控的，皮肤相关不良事件在TAS-115组更常见，但多为轻度或中度[17]。

Admilparant（BMS-986278）是一种口服LPA1拮抗剂。正在进行的ALOFT-IPF Phase 3试验将在IPF患者中进一步评估admilparant 60 mg和120 mg剂量的有效性、安全性和耐受性。该试验主要终点是52周时FVC较基线的绝对变化，关键次要终点包括疾病进展时间、咳嗽和呼吸困难的生活质量评分变化。ALOFT-PPF Phase 3试验则在进展性肺纤维化（PPF）患者中评估相同的剂量，主要终点和关键次要终点相似[18,19]。

图11：ALOFT IPF试验设计

图12：ALOFT PPF试验设计

一项初步的疫苗基础疗法MDVAC（靶向间充质干细胞的疫苗）在IPF患者中的I期临床试验显示，MDVAC在临床前和早期临床数据中均表明可能抑制纤维化进展并改善IPF患者的肺功能和生活质量。低剂量组在16周后FVC中位变化+73.3 mL，DLCO%增加13.3%，6MWD改善43.67 m。中剂量组在12周后FVC中位变化+82.4 mL。未报告严重不良事件，生活质量评分持续改善[20]。

疾病管理 - 优化患者管理策略对改善ILD患者预后至关重要

对于偶然发现的间质性肺异常（ILA），需要开发稳健有效的管理策略。一项研究描述了英国（ILARC-UK）作为标准化随访路径的一部分，在曼彻斯特试点的一个虚拟路径。该路径包括在为期5年的随访中定期进行肺功能测试、高分辨率CT成像和症状问卷调查。初步经验显示，该服务表现出积极的患者参与和良好的虚拟随访依从性[21]。

图13：ILA临床管理路径

预测模型有助于识别高风险患者并指导早期干预和管理。一项研究开发并验证了预测AE-IPF风险的列线图模型。该模型基于吸烟、VHD、FVC%、发热、LDL-C、LDH和抗生素使用，可以可靠地识别AE-IPF高风险患者[22]。另一项使用机器学习预测AE-IPF患者90天预后的研究发现，基于选定变量（年龄、性别、BMI、抗纤维化药物使用、单核细胞比例、总蛋白、氯离子、CRP、KL-6、D-二聚体、ppFVC%）的随机森林模型表现优于多元逻辑回归模型。单核细胞比例低的组预后较差，且单核细胞比例的下降始于AE-IPF发病前六个月[23]。

肺纤维化患者参与临床试验的因素是一个值得关注的管理问题，因为这影响新疗法的研究进展.一项定性研究发现，患者参与临床试验的动机包括改善自身症状、帮助改进未来治疗、帮助其他患者、对日常生活影响最小、便利的研究地点/信息以及与研究团队的良好关系。拒绝参与的原因包括打断日常生活、预期的经济负担、对健康和当前状况的影响、个人受益的不确定性以及与研究团队缺乏沟通。患者更倾向于评估次数少、前往研究中心距离短、经济成本小的试验。如果招募时提供了足够的信息，并且参与研究对日常生活干扰较小，患者更可能参与临床试验[24]。

抗纤维化治疗对IPF患者健康相关生活质量（HRQoL）的影响也是管理关注点。一项研究评估了抗纤维化治疗对瑞典IPF患者HRQoL的影响。结果显示，IPF诊断时HRQoL受到影响，特别是呼吸困难和活动领域。治疗六个月或更长时间与总分和胸部症状领域的稳定相关，与未接受治疗和治疗不足六个月的患者相比。尽管抗纤维化药物有已知的不良反应，但HRQoL可能不会因治疗而恶化[25]。

结论

ATS 2025会议的摘要展示了IPF和ILD领域研究的多方面进展。在机制方面，研究进一步揭示了早期IPF和IPAF的细胞和分子特征，确定了新的潜在治疗靶点如TG2、TNIK和LPA1。在诊断方面，新兴的AI和eNose技术显示出早期筛查、准确诊断和疾病严重程度预测的潜力，并挑战了传统影像学标志物的局限性。在治疗方面，不仅有新的抗纤维化药物（如Admilparant, 吸入吡非尼酮, INS018-055）正在进行或已显示出令人鼓舞的早期结果，而经典药物（如激素和吡非尼酮）仍有不断探索的空间。管理方面，研究关注于优化治疗依从性、评估治疗对生活质量的影响，并揭示了疾病负担和医疗服务方面的潜在差距。尽管面临挑战，但这些研究进展为最终改善IPF和ILD患者的预后和生活质量带来了希望。

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* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考