TIGIT赛道能否胜向险中求？

文 王迪 综合编译 医药经济报

T细胞免疫受体（TIGIT）赛道命运多舛。5月中旬，葛兰素史克（GSK）和iTeos Therapeutics公司加入放弃TIGIT药物开发的制药公司之列。两家公司宣布，由于TIGIT抗体belrestotug中期试验数据不达预期，终止研发。iTeos公司在5月底宣布逐步停止临床和运营活动。不过，这一赛道仍有几家药企坚守。例如7月初，罗氏更新TIGIT疗法tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗三联疗法的一线肝癌数据,客观缓解率是标准治疗组近4倍。

作为一种免疫治疗靶点，TIGIT是被研究的最新免疫检查点之一。临床前研究表明，通过阻断TIGIT可增强免疫细胞对肿瘤的攻击，尤其是当与PD-1阻断联合使用时，显示出潜在的协同抗肿瘤效果。

这种前景引发了制药行业对TIGIT阻断药物的大量投资。罗氏、默沙东、百时美施贵宝和吉利德等巨头都开发或收购了相关药物。据不完全统计，近年来，大药厂已经相继向这种疗法投入了累计60亿美元。

比如，GSK向iTeos支付了6.25亿美元的保证金，并承诺再支付14.5亿美元，以获得belrestotug的权利。但近年来几项重要的研究折戟为这一赛道泼了不少冷水。

belrestotug终止研发的消息可能让整个肿瘤学领域感到震惊，因为在去年9月的2024年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上，公司披露了该药联合GSK旗下PD-1抑制剂Jemperli治疗先前未经治疗的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的GALAXIES Lung-201研究第一批数据，显示出了积极趋势：belrestotug+Jemperli方案在每个剂量下都展现具有临床意义的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为63.3%~76.7%，而Jemperli组产生的ORR为37.5%。

不过，尽管ORR这一主要终点出现了临床意义的改善，但未达到无进展生存期（PFS）这一次要终点具有临床意义改善的设定标准。而在该药针对PD-L1阳性的头颈部复发/转移性鳞状细胞癌患者的GALAXIES H&N-202试验所做的分析显示，在联合治疗队列中，该药相关ORR出现了一种“低于有意义阈值”的趋势。

实际上，今年以来，多家药企宣布放弃TIGIT药物研发。今年4月，百济神州宣布，由于独立数据监测委员会判定其抗TIGIT抗体药物ociperlimab在NSCLC的Ⅲ期临床试验中难以达到总生存期（OS）这一主要终点，公司决定终止该药物的全球研发。该药物涉及的AdvanTIG-302试验旨在评估ociperlimab联合PD-1抑制剂Tevimbra，与默沙东Keytruda相比，在PD-L1高表达NSCLC患者中的疗效。中期分析结果显示，试验极有可能失败，但未发现新的安全问题。而就在两年前，诺华以风险收益比不理想为由，将这项资产的权益退还给百济神州。

2024年12月，在针对NSCLC患者开展的Ⅲ期KeyVibe-003和KeyVibe-007试验中，OS这一主要终点达到预先设定的无效标准之后，默沙东取消了对其抗TIGIT抗体vibostolimab的开发工作。去年，该公司终止了KeyVibe-008试验。

2024年11月，罗氏TIGIT药物tiragolumab的Ⅲ期Skyscraper-01研究失败。此前，该药在Skyscraper-02（NCT04256421）研究和Ⅱ/Ⅲ期Skyscraper-06（NCT04619797）试验中先后遭遇挫折。

在Leerink Partners公司专注免疫肿瘤学领域的高级研究分析师Daina Graybosch看来，TIGIT药物研发窘境的问题根源可以追溯到2020-2021年，当时罗氏公布了令业内印象深刻的TIGIT药物tiragolumab的Ⅱ期试验数据：Cityscape试验表明，tiragolumab与罗氏PD-L1抑制剂Tecentriq联用时，转移性肺癌患者肿瘤缩小率为31%，这一比例是单独使用Tecentriq的患者的两倍。

Graybosch指出，这可能是该领域出现问题的一个关键点：当一项小规模的Ⅱ期试验展现了巨大治疗益处，不少制药公司都试图“抄作业”。

实际上，罗氏、Arcus公司/吉利德和iTeos/GSK的Ⅱ期试验数据，无一不在应答率和PFS方面显示治疗益处。但最终的挑战是，这种治疗益处到底有多少？是否足以具有临床意义？开发药物的方式和形式是否正确？能否优化并将益处带给患者？

在Graybosch看来，制药行业对挖掘TIGIT药物的潜力投入过多热情，导致其他制药公司开发同类药物时直接“抄作业”，没有进行更深入、更批判性的思考。

她认为，就像用于NSCLC的Ⅲ期Skyscraper-01研究遭遇失败那样，如果制药公司能预料到证明这类药物的治疗益处的现实难度，每家公司开发TIGIT药物的思路可能都会有所不同。

参与TIGIT药物研发的制药公司大致分为两个阵营。一大阵营是罗氏的tiragolumab，默沙东的vibostolimab，GSK和iTeos公司的belrestotug以及百济神州的ociperlimab，都属于Fc功能完整的抗体。这些抗体保留了一个完整的Fc区域功能，意味着它们可以与细胞表面的Fc受体结合，有助于免疫系统的抗肿瘤功能。

支撑这类TIGIT抗体研发的理论是，它们具有增强的肿瘤杀伤效果。但风险在于，它们也可能消灭某些调节性T细胞，引起不必要的免疫反应，还可能误伤负责攻击肿瘤的效应T细胞。

事实上，这些副作用确实给一些Fc功能完整的TIGIT药物试验蒙上了阴影：默沙东就曾因免疫介导的不良反应导致停药率高于预期，终止了vibostolimab的一项Ⅲ期试验。

Graybosch直言，这种可能导致患者停药的毒性，最终成为Fc功能完整的TIGIT产品研发失败的一个重要因素。不过她分析，Fc功能完整的抗体在小鼠实验中效果最好，因此尽管存在风险，不少药企还是选择铤而走险。

另一大阵营则是目前还在推进研发的TIGIT药物，包括Arcus Biosciences公司和吉利德的domvanalimab，以及阿斯利康的TIGIT/PD-1双特异性抗体rilvegostomig，它们通过突变使Fc功能沉默，给患者带来的毒性较小。

那么，TIGIT药物前景黯淡吗？不少业内人士觉得未必。制药公司最终可能会参考阿斯利康的研发思路。该公司正在推进双特异性抗体rilvegostomig的一系列Ⅲ期临床试验，针对NSCLC或胃癌，包括与第一三共合作的抗体药物偶联物Enhertu或datopotamab deruxtecan联用。

今年4月，阿斯利康负责生物制剂工程和肿瘤学靶点发现的高级副总裁Puja Sapra在接受媒体采访时，对rilvegostomig的发展前景持乐观的态度。该药物经过改造，有望在减少副作用的同时，阻断PD-1和TIGIT，提高应答率和持久性。

吉利德也一直对它的TIGIT在研药物domvanalimab保持信心，该药正在Ⅲ期试验中接受评估，用于一线治疗NSCLC、局部晚期不可切除或转移性胃癌、胃食管接合处癌症和食管腺癌。6月初，该公司首席医疗官Dietmar Berger透露，与Arcus公司合作开发的这款Fc功能沉默的药物机会仍存。当然，结果如何还得靠数据说话。

由于阿斯利康和吉利德仍对该领域保持希望，Graybosch认为，现在完全否定TIGIT药物并不公平。“但如果你去问普通投资者、非专业或专业人士以及关键意见领袖的意见，我想99%的人将会告诉你，这一领域已经寿终正寝。”