逆转小鼠 PTSD 症状实验药物——正在进行人体二期临床试验

一项新研究揭示了星形胶质细胞衍生的 GABA 如何抑制创伤后应激障碍（PTSD）患者的恐惧消退，以及一种名为 KDS2010 的药物如何逆转这种效应。

星形胶质细胞释放的过量 GABA 会削弱大脑消除 PTSD 中的恐惧反应的能力，但新发现的药物靶点为治疗带来了希望。

许多患有创伤后应激障碍 (PTSD) 的人，即使在实际威胁消失很久之后，仍然会反复经历痛苦的记忆。他们的大脑似乎无法摆脱恐惧，这一现象长期困扰着科学家，也使得有效治疗变得困难。目前针对血清素受体的药物通常只能提供有限的缓解，而且通常只能帮助一小部分患者。

如今，来自韩国基础科学研究所（IBS）和梨花女子大学的研究人员发现了一种此前未知的大脑机制，该机制可能是造成这种持续恐惧反应的原因。他们还发现了一种可能改变创伤后应激障碍（PTSD）治疗方式的潜在疗法。

这项研究由肠易激综合征（IBS）认知与社会性研究中心 C. 贾斯汀·李（ C. Justin LEE ）博士和梨花女子大学刘仁均（ LYOO In Kyoon）教授领导，他们发现星形胶质细胞（大脑中的星形支持细胞）会产生过多的 GABA（γ-氨基丁酸）。过量的 GABA 会干扰大脑抑制恐惧相关记忆的能力，而恐惧是创伤后应激障碍 (PTSD) 患者面临的一个关键问题。

重要的是，该团队测试了一种名为 KDS2010 的药物，该药物能够穿过血脑屏障，特异性地阻断驱动异常 GABA 生成的单胺氧化酶 B 酶。在小鼠模型中，该药物能够减轻类似 PTSD 的症状。KDS2010 已完成 I 期人体安全性试验，这使其成为未来 PTSD 治疗的一个有希望的选择。

创伤后应激障碍（PTSD）仍然难以治疗，目前针对血清素通路的药物对许多患者的缓解作用有限。这项新研究聚焦于大脑中调节恐惧的关键区域——内侧前额叶皮层（mPFC），发现 PTSD 患者的 GABA 水平异常高，且该区域的脑血流量减少。这些发现来自对 380 多名参与者的脑成像研究。重要的是，临床症状改善的患者体内GABA水平下降，这表明这种化学物质在康复过程中发挥着关键作用。

星形胶质细胞衍生的 GABA 及 KDS2010 对创伤后应激障碍 (PTSD) 的治疗效果。PTSD 患者的脑成像显示，前额叶皮质的 GABA 水平异常高，脑血流量减少，表明这些变化与症状严重程度密切相关。在动物模型中，这种过量的 GABA 被追溯到由于 MAOB 增加和 GABA 降解酶 ABAT 水平降低而导致反应性星形胶质细胞异常产生 GABA。这扰乱了正常的大脑功能，并削弱了消除恐惧的能力。使用选择性 MAOB 抑制剂 KDS2010 治疗，成功降低了星形胶质细胞的 GABA 水平，恢复了大脑活动，并挽救了恐惧消退，凸显了其作为治疗选择的潜力。图片来源：韩国基础科学研究所

为了揭示过量 GABA 的来源，研究人员检查了死后人类脑组织，并使用了类似PTSD的小鼠模型。他们发现，星形胶质细胞（而非神经元）通过单胺氧化酶B（MAOB）产生了异常量的GABA。这种由星形胶质细胞衍生的GABA会损害神经活动，从而阻碍大脑遗忘创伤记忆的能力。

当研究人员使用 KDS2010（一种在 IBS 研究中开发的高选择性、可逆性 MAOB 抑制剂）时，小鼠的大脑活动恢复正常，并能够消除恐惧反应。该药物降低了 GABA 水平，恢复了内侧前额叶皮质 (mPFC) 的血流，并重新启动了记忆消退机制。因此，该研究证实了星形胶质细胞 MAOB 是 PTSD 症状的核心驱动因素，并且抑制 MAOB 是一种可行的治疗途径。

这项研究的一大挑战是将人类临床发现与实验室中的细胞机制联系起来。研究人员通过应用“逆向转化”策略解决了这个问题：他们从临床脑部扫描开始，逆向分析以识别功能障碍的细胞来源，然后确认机制并在动物模型中测试药物效果。这种方法使人们对神经胶质细胞（长期以来被认为是被动的）如何主动塑造精神症状有了新的认识。

“这项研究首次发现星形胶质细胞衍生的 GABA 是 PTSD 恐惧消退缺陷的关键病理驱动因素，”该研究的共同第一作者、博士后研究员元佑镇（WON Woojin）博士说道：“我们的研究结果不仅揭示了 PTSD 中一种基于星形胶质细胞的新型机制，也为使用 MAOB 抑制剂的新型治疗方法提供了临床前证据。”

领导这项研究的主任 C. 贾斯汀·李博士强调：“这项研究是反向转化研究的一个成功范例，它利用人体临床研究结果，引导动物模型探索潜在机制。通过识别星形胶质细胞 GABA 是 PTSD 的病理驱动因素，并通过抑制 MAOB 来靶向它，该研究不仅为 PTSD 开辟了全新的治疗模式，也为恐慌症、抑郁症和精神分裂症等其他神经精神疾病开辟了新的治疗范式。”

研究人员计划进一步研究针对各种神经精神疾病的星形胶质细胞靶向疗法。KDS2010 目前正在进行二期临床试验，这一发现可能很快为那些对常规疗法无效的患者带来新的治疗选择。

该研究获韩国基础科学研究所资助。

参考文献：“星形胶质细胞γ-氨基丁酸失调作为创伤后应激障碍的治疗靶点”，作者：Sujung Yoon、Woojin Won、Suji Lee、Kayoung Han、Eunji Ha、Juheon Lee、Seung Jae Hyeon、Yoonji Joo、Haejin Hong、Hyangwon Lee、Yumi Song、Ki Duk Park、Bertrand R. Huber、Junghee Lee、Richard AE Edden、Minah Suh、Hoon Ryu、C. Justin Lee 和 In Kyoon Lyoo，2025年7月28日，《信号转导与靶向治疗》。DOI：10.1038/s41392-025-02317-5