蛋白质合成“失速”或是大脑衰老和神经退行性疾病的关键

我们的大脑为什么会随着年龄增长而逐渐衰退？为什么阿尔茨海默病等神经退行性疾病会在晚年高发？斯坦福大学近日发表在《Science》期刊上的一项突破性研究，揭示了背后的分子机制：随着年龄增长，大脑中的蛋白质合成过程出现“故障”，导致蛋白质功能失衡（即“蛋白稳态”紊乱），最终引发一系列老年性脑部疾病。

这项研究不仅为理解大脑衰老提供了新的答案，也为未来开发治疗老年痴呆等疾病的新药物提供了潜在靶点。

在细胞内，蛋白质的合成、折叠和降解需保持精细平衡，这被称为蛋白质稳态（proteostasis）。但在衰老过程中，这一平衡常被打破，异常折叠的蛋白质逐渐积累，形成有害的蛋白质聚集体，这正是许多神经退行性疾病的典型特征。

斯坦福的研究团队以一种名为“松果鱼（turquoise killifish）”的非洲短命鱼类为模型，系统研究了大脑中蛋白质稳态随年龄变化的过程。相比寿命较长的动物（如小鼠），松果鱼寿命仅几个月，极适合研究加速老化过程。

研究人员对松果鱼不同年龄阶段（年轻、成年、老年）的大脑进行分析，涵盖了氨基酸、mRNA、tRNA、蛋白质等多个层面，全面描绘了蛋白质生产线的运行状态。

蛋白质的合成由核糖体负责，其过程被称为“翻译”，其中的一个关键步骤是“翻译延伸”（translation elongation）：核糖体沿着mRNA逐个拼接氨基酸构建蛋白质。然而，研究发现，在老年鱼的大脑中，核糖体经常发生“碰撞”与“卡顿”，导致蛋白质合成效率下降，并诱发蛋白质聚集。

“我们发现，核糖体沿mRNA移动速度的改变，对蛋白质稳态有着深远影响。”论文共同第一作者、现任纽约州立大学石溪分校助理教授的李在浩（Jae Ho Lee）表示，“在衰老过程中，不同mRNA的翻译速率失调，正是蛋白质功能失衡的重要原因。”

这一发现还解答了一个长期未解的生物学现象——“蛋白-转录本脱耦”（protein-transcript decoupling）：即老年个体中，mRNA的水平变化不再与蛋白质水平同步。研究显示，这种脱耦可能正是由于核糖体功能下降、翻译效率紊乱所致，尤其影响了参与基因组维护和细胞稳定性的关键蛋白。

“蛋白质是所有细胞功能的基础，我们看到，随着年龄增长，合成蛋白质的核心系统——翻译机制——本身开始出现质量问题。” 研究负责人、斯坦福大学人文与科学院Donald Kennedy讲席教授Judith Frydman指出，“只有找到问题的根源，才有可能真正延缓或逆转衰老相关的疾病。”

下一步，研究团队计划进一步研究：能否通过改善核糖体的功能、提升蛋白质合成的准确性，来延缓大脑的老化甚至逆转认知能力下降？是否可以开发出针对翻译效率或核糖体质量控制的干预手段，用于治疗或预防阿尔茨海默病等神经退行性疾病？

“这项工作不仅深化了我们对蛋白质生成与调控的理解，也为抗衰老和神经系统疾病治疗提供了新的希望。” 李在浩说。

参考文献：Domenico Di Fraia et al, Altered translation elongation contributes to key hallmarks of aging in the killifish brain, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adk3079