突破性研究确定了四种生物学上不同的自闭症亚型

科学家发现了四种独特的自闭症亚型，每种亚型都有各自的临床和遗传特征。这一发现为理解自闭症的生物学机制和精准治疗的前景提供了新的视角。

自闭症有多种生物学亚型，每种亚型都有独特的遗传和发育模式。

普林斯顿大学和西蒙斯基金会的研究人员发现了四种在临床和生物学上均有差异的自闭症亚型。这一突破有助于更深入地了解自闭症的遗传基础，并可能支持更个性化的诊断和治疗方法。

研究团队利用西蒙斯基金会资助的 SPARK 自闭症队列研究中 5000 多名儿童的数据，应用计算模型根据共同的特质模式对个体进行分组。他们没有关注单一的基因联系，而是采取了“以人为本”的策略，评估了每位参与者超过 230 种特质，包括社交行为、重复性动作和发育进展。

这种方法有助于识别出有意义的自闭症亚型，每种亚型都与独特的遗传标记和发育模式相关。该研究结果为理解自闭症的生物学复杂性提供了新的视角，并于 7 月 9 日发表在《自然遗传学》杂志上。

研究人员利用来自 5000 多名自闭症儿童的数据，识别出四种临床和生物学上截然不同的自闭症亚型，这标志着我们在理解自闭症的遗传基础和个性化护理潜力方面迈出了具有变革意义的一步。图片来源：Kouzou Sakai 为西蒙斯基金会拍摄

“了解自闭症的遗传学对于揭示导致这种疾病的生物学机制、实现更早、更准确的诊断以及指导个性化护理至关重要，”资深研究作者、普林斯顿精准健康中心主任、马达拉佩鲁马/科特计算机科学教授和普林斯顿大学刘易斯-西格勒综合基因组学研究所主任、西蒙斯基金会熨斗研究院（Flatiron Institute）计算生物学中心基因组学副主任奥尔加·特罗扬斯卡娅（Olga Troyanskaya）说。

该研究确定了四种不同的自闭症亚型：社交和行为障碍、伴发育迟缓的混合型自闭症、中度障碍和广泛影响型。每组在发育、疾病状况、行为特征、精神症状和基因变异方面均呈现出独特的特征。

社交和行为障碍组的特点是自闭症的核心特征，例如社交互动困难和重复性行为，但这些个体通常以与神经正常同龄人类似的速度达到发育里程碑。他们经常伴有其他疾病，例如多动症、焦虑症、抑郁症或强迫症。这是最常见的亚型之一，约占研究人群的 37%。混合型自闭症谱系障碍伴发育迟缓组的特点是行走和说话等发育里程碑发育迟缓，但该类别中的大多数人并没有表现出焦虑、抑郁或破坏性行为。“混合型”一词反映了该群体中社交困难和重复性行为的差异。约 19% 的参与者属于此类。中等挑战组的人表现出自闭症相关行为，但这些特征往往不如其他亚型明显。他们的发育里程碑通常与典型模式一致，并且很少出现精神共病。该组约占该群体的 34%。广泛影响组患者的症状最为严重且广泛，包括发育迟缓、社交沟通困难、重复性行为，以及并发焦虑、抑郁和情绪不稳定等精神疾病。该组患者人数最少，约占参与者的 10%。

普林斯顿大学博士生、论文共同第一作者阿维娅·利特曼（Aviya Litman）表示：“这些发现意义重大，因为不同的类别代表了不同的临床表现和结果，而且至关重要的是，我们能够将它们与不同的潜在生物学联系起来。”

几十年来，自闭症研究人员和临床医生一直在寻求对自闭症亚型的明确定义，以辅助诊断和治疗。自闭症具有高度遗传性，涉及多种基因。

“虽然基因检测已成为自闭症患者标准护理的一部分，但迄今为止，这种检测揭示的变异仅能解释约20%患者的自闭症，”该研究的共同作者、西奈山伊坎医学院西弗自闭症研究与治疗中心的临床心理学家、西蒙斯基金会自闭症研究计划（SFARI）副总裁兼高级科学官珍妮弗·福斯-费格（Jennifer Foss-Feig）说道。这项研究采用了一种不同于传统基因发现方法的方法，通过识别与不同类型的基因突变及其受影响的生物学通路相关的、可靠的自闭症亚型。

例如，被归类为“广泛受影响”组的儿童表现出最高的破坏性新生突变率（自发产生的基因变化，不会从父母遗传下来）。相比之下，只有“混合型自闭症伴发育迟缓”组的儿童更有可能拥有罕见的遗传性基因变异。尽管两种亚型都具有一些共同的关键特征，例如发育迟缓和智力障碍，但这些基因差异表明，看似相似的临床特征背后隐藏着不同的生物学机制。

普林斯顿大学的研究人员阿维娅·利特曼、奥尔加·特罗扬斯卡娅和钱德拉·西斯菲尔德共同撰写了一项关于自闭症亚型及其潜在遗传学的重要研究。图片来源：丹尼斯·阿普尔怀特，普林斯顿大学

“这些发现指向了将各种途径与自闭症的不同表现联系起来的具体假设，”利特曼说，他指的是不同自闭症亚型儿童之间的生物学差异。

此外，研究人员还发现了每个亚型所受影响的不同生物学过程。“我们看到的不仅仅是自闭症的一个生物学故事，而是多个不同的叙事，”熨斗研究院副研究员、共同主要作者娜塔莉·绍尔瓦尔德（Natalie Sauerwald）说道：“这有助于解释为什么过去的基因研究常常失败——就像试图解开拼图，却没有意识到我们实际上是在看多个不同的拼图混杂在一起。直到我们首先将个体划分为亚型，我们才能看到完整的图景，即基因模式。”

研究小组还发现，不同自闭症亚型在基因干扰对大脑发育的影响时间上存在差异。基因在特定时间开启和关闭，引导不同的发育阶段。虽然自闭症的大部分遗传影响被认为发生在出生前，但在“社交和行为挑战”亚型中——这种亚型通常存在严重的社交和精神障碍，没有发育迟缓，且诊断较晚——突变被发现发生在儿童期后期才活跃的基因中。这表明，对于这些儿童来说，自闭症的生物学机制可能在出生后出现，与他们后来的临床表现相一致。

“通过大规模整合基因和临床数据，我们现在可以开始绘制自闭症从生物机制到临床表现的发展轨迹，”刘易斯-西格勒研究所和普林斯顿精准健康中心高级学术研究经理、合著者钱德拉·西斯菲尔德（Chandra Theesfeld）说。

这项研究建立在特罗扬斯卡娅及其合作者领导的十多年的自闭症基因组学研究的基础上，得到了西蒙斯基金会和美国国立卫生研究院的支持，最近又得到了 2022 年启动的跨学科计划普林斯顿精准健康的支持。它得益于基因组学、临床心理学、分子生物学、计算机科学与建模以及计算生物学等跨学科专业知识的紧密结合——以及来自普林斯顿精准健康、熨斗研究院和 SFARI 的专家的支持。

“这是一个全新的范例，以这些群体为起点，研究自闭症的遗传学，”西斯菲尔德说道。研究人员现在无需寻找涵盖所有自闭症患者的生物学解释，而是可以研究驱动每种亚型的独特遗传和生物学过程。

这一转变可能会重塑自闭症研究和临床护理——帮助临床医生预测诊断、发展和治疗的不同轨迹。“定义具有生物学意义的自闭症亚型的能力，对于实现神经发育疾病精准医疗的愿景至关重要，”索尔瓦尔德说道。

虽然目前的研究定义了四种亚型，但“这并不意味着只有四个类别，”利特曼说：“这意味着我们现在有一个数据驱动的框架，可以显示至少有四种亚型——而且它们在临床和基因组中都具有意义。”

对于正在应对自闭症的家庭来说，了解孩子患有哪种亚型自闭症，可以为他们提供更清晰的思路、更个性化的护理、支持和社区支持。“了解更多自闭症患者的遗传病因，可以带来更有针对性的发育监测、精准治疗，以及在学校或工作场所提供量身定制的支持和安排，”福斯-费格说道：“这可以让自闭症儿童在年幼时，就让家庭更多地了解他们可能会（或可能不会）出现哪些症状，在一生中需要注意什么，应该寻求哪些治疗，以及如何规划他们的未来。”

这项研究除了有助于理解自闭症亚型及其潜在的生物学机制外，还为表征其他复杂、异质性疾病以及寻找临床相关的疾病亚型提供了一个强有力的框架。正如西斯菲尔德所说：“这为无数新的科学和临床发现打开了大门。”

该研究部分由美国国立卫生研究院和西蒙斯基金会资助。

参考文献：“自闭症表型异质性的分解揭示了潜在的遗传程序”，作者：Aviya Litman、Natalie Sauerwald、LeeAnne Green Snyder、Jennifer Foss-Feig、Christopher Y. Park、Yun Hao、Ilan Dinstein、Chandra L. Theesfeld 和 Olga G. Troyanskaya，2025年7月9日，《自然遗传学》。DOI：10.1038/s41588-025-02224-z